Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00781-X
하이라이트
- 비지도 클러스터링을 통해 33개의 범암 다중 오믹 시그니처가 밝혀졌습니다.
- PTM 조절 장애는 뚜렷한 DNA 손상 복구 메커니즘과 관련이 있습니다
- 대사 단백질의 아세틸화 변화는 종양 면역 상태와 관련이 있습니다
- Thr/Ser 키나제의 인산화는 근위부 아세틸화의 영향을 받습니다.
요약
번역 후 변형(PTM)은 정상 세포와 암세포 모두에서 세포 신호 전달 및 생리학을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 질량 분석법의 발전으로 높은 처리량, 정확하고 민감한 PTM 수준 측정이 가능해 PTM 수준의 역할, 보급 및 누화를 더 잘 이해할 수 있습니다. 여기에서 우리는 11가지 암 유형에 걸쳐 PTM 프로파일을 가진 1,110명의 환자로부터 가장 큰 단백질 유전학 데이터 컬렉션을 분석합니다(국립 암 연구소의 임상 단백질 종양 분석 컨소시엄(CPTAC)의 10명). 우리의 연구는 특징적인 암 과정과 관련된 단백질 아세틸화 및 인산화 변화의 범암 패턴을 보여줍니다. 이러한 패턴은 인산화에 의해 DNA 복구가 조절되지 않는 암을 포함하여 다양한 암 유형의 종양 하위 집합을 나타냅니다. 아세틸화에 의한 면역 반응과 관련된 대사 조절의 변화, 아세틸화와 인산화 사이의 누화에 의한 키나제 특이성 영향, 히스톤 조절의 변형. 전반적으로 이 리소스는 PTM이 적용되는 풍부한 생물학을 강조하고 잠재적인 새로운 치료 방법을 제시합니다.
소개
종양에 대한 체계적인 유전체학 기반 연구는 종양 생물학에 대한 이해에 혁명을 일으켰습니다. 환자 치료에 큰 영향을 미쳤습니다. 그러나 많은 암은 여전히 효과적인 치료법이 부족하거나 특성이 제대로 규명되지 않아 복잡한 생물학과 분자 및 표현형 이질성이 강조됩니다. 시료 처리 및 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)의 최근 발전으로 단백질 수준과 번역 후 변형(PTM)을 대규모로 정량화할 수 있게 되었습니다.
CPTAC(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium)의 공동 노력으로 개별 암 유형에 대한 대규모 단백질유전체 데이터 세트가 생성되었습니다. 이 연구에는 모두 PTM이 포함되었으며 분자적 특징과 표현형 결과 사이의 격차를 해소하여 잠재적인 치료 취약성을 지닌 새로운 암 하위 유형을 식별하기 시작했습니다. 이러한 발전과 PTM이 세포 신호 전달을 조절하고 미세 조정하는 데 중요한 역할을 하고 있음에도 불구하고, 공유 패턴, PTM 간의 누화(예: 인산화, 아세틸화 등), 여러 PTM이 규제 네트워크를 형성하는 방식, 특히 암 유형 전반에 걸쳐 잘 이해되지 않은 상태입니다.
이전의 범암 게놈 연구에서는 다양한 암 유형에 걸쳐 재발성 유전자 및 경로 변경을 조사하면 암을 유발하는 근본적인 분자 현상에 대한 이해를 높일 수 있음이 입증되었습니다. 여기에서 우리는 게놈 연구를 확장하고 보완하기 위해 여러 암에서 변경되는 일반적인 번역 후 조절 메커니즘을 조사하기 위해 암 유형 전반에 걸쳐 공유되고 다양한 PTM 패턴을 식별하기 시작했습니다. 이를 위해 우리는 완전한 게놈, 전사체, 단백질체 및 PTM(인산화 및 아세틸화) 데이터를 갖춘 1,110명의 치료 경험이 없는 환자의 샘플을 포함하는 11개 연구의 데이터를 사용하여 조화된 범암 코호트를 생성했습니다(그림 1A ). 이를 통해 개별 연구의 제한된 표본 크기(환자 39~140명)로 인해 단일 코호트에서 식별할 수 없는 패턴을 검색할 수 있었습니다. 암 전체에 걸쳐 공유되고 조직 독립적인 패턴에 초점을 맞추기 위해 우리는 조화 과정의 일부로 각 데이터 유형의 조직별 효과를 회귀 분석했습니다.
우리는 암에서 조절 장애가 있는 것으로 알려진 (1) 특징적인 경로에 대한 분석을 집중했습니다. PTM에 의해 엄격하게 통제되며, DNA 손상 및 복구 경로, 세포 면역 대사 및 유전자 발현의 히스톤 수준 조절을 포함합니다. (2) 다양한 유형의 PTM 간의 잠재적 누화. PTM은 빠른 것부터 지속적인 것, 장기적인 것까지 다양한 잠재적 규제 효과를 가지고 있습니다. 면역 및 대사 반응에서 PTM의 일시적이고 가역적인 특성은 미세 환경의 변화에 적응하는 데 필요한 빠른 반응을 가능하게 합니다. 반면, 히스톤 변형에 대한 PTM 효과는 세포 프로그램의 장기간 지속되는 조절에 영향을 미칠 수 있습니다. 실제로 암에서 비정상적인 히스톤 아세틸화는 종양 억제 인자를 비활성화하거나 종양 유전자를 활성화할 수 있습니다. DNA 복구 과정에서 인산화는 DNA 복구 단백질의 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. PTM에 초점을 맞춘 분석은 특히 DNA 복구가 부족한 암에서 DNA 복구 환경을 더 잘 특성화할 수 있습니다. 마지막으로, 세린/트레오닌 인산화와 라이신 아세틸화는 진핵생물에서 가장 널리 퍼져 있고 보존된 PTM 중 하나입니다. 현재까지 대부분의 연구는 단일 PTM 유형이 세포 과정을 어떻게 조절할 수 있는지에 초점을 맞추었지만, 단백질이 여러 PTM 유형을 가지고 있다는 인식은 이들이 함께 작용하여 복잡한 규제 효과를 공동으로 나타낼 수 있음을 시사하며 그 중 대부분은 아직 탐구되지 않은 상태입니다.
전반적으로, 이것은 아세틸화와 인산화의 광범위한 조절과 암 유형 전반에 걸친 공유 패턴을 자세히 설명하는 최초의 범암 연구입니다. 함께, 우리의 결과는 추가 실험 검증 후 새로운 약물 표적을 식별하거나 암 생물학에 영향을 미치는 새로운 방법을 제안할 수 있는 암의 PTM 관리 프로세스에 관한 가설을 탐색하고 생성하는 풍부한 리소스로 구성됩니다.
결과(원문에서 확인 가능함)
- Pan-cancer 데이터 세트 개요
- 범암 PTM 환경
- DNA 복구 결핍 종양에서 PTM 조절 장애의 메커니즘
- 대사 경로의 PTM 조절은 종양 관련 면역 반응에 영향을 미칩니다
- 암 관련 유전자에서 PTM에 의한 히스톤 조절의 변화
- 암에서 단백질 인산화와 아세틸화 사이의 누화
논의
PTM은 신호 전달의 핵심 조절자이며 다른 많은 필수 기능 중에서 단백질 간 상호 작용, 단백질 안전성 및 위치 파악에 중요한 역할을 합니다. 이 연구에서 우리는 11가지 암 유형에 걸쳐 PTM을 종합적으로 조사하고 알려진 암 특징 프로세스(1) DNA 복구, (2) 면역 반응, (3) 대사, (4) 히스톤 조절 및 (5)에 대한 PTM의 기여를 강조했습니다. 우리는 암 유형 전반에 걸쳐 이러한 과정과 PTM 패턴의 공통점과 중요한 차이점을 지적했습니다. 이 풍부한 리소스를 통해 여기서 설명하는 PTM 작업을 넘어 암 유형 전반에 걸쳐 PTM에 대한 추가 조사가 가능해집니다.
HRD 및 MMRD와 같은 DNA 복구 결함은 종양 발달 전반에 걸쳐 체세포 돌연변이 패턴을 생성하여 주어진 복구 결함의 증거를 제공합니다. 중요한 것은 이러한 돌연변이 시그니처가 복구 경로의 현재 활동을 반드시 반영하는 것은 아니며, 이는 DNA 복구 유전자를 표적으로 하는 치료법(예: PARP 및 POLQ 억제제 등)에 대한 반응의 변화를 이해하는 데 적합할 수 있다는 것입니다. DNA 복구가 부족한 암에 대한 심층 분석은 인산화 중심 분석이 게놈 및 전사체 수준에서 감지할 수 없는 정보 패턴을 밝히고 특성화하는 능력을 강조했습니다. HRD 클러스터 분석을 통해 우리는 DNA 복구 단백질의 인산화의 중요한 차이가 저산소증의 심각도와 밀접한 관련이 있음을 발견했습니다. 우리는 만성 저산소증이 있는 HRD 종양에서 PARP1을 포함한 여러 DNA 복구 단백질의 활성이 감소하여 잠재적으로 PARP 억제제에 대한 반응에 영향을 미치는 것을 발견했습니다. MMRD 종양에 대한 우리의 단백질유전체학적 분석은 재발성 RAD50 미세부수체 삽입결실과 DSB 감지 및 신호 전달에 중요한 MRN 복합체의 세 가지 단백질 풍부도가 심하게 감소한 것과 연결되었습니다. 부위별 인산화 분석을 통해 우리는 DSB 복구 기능 장애에 대한 추가 증거를 확인했으며 이는 MMRD(즉, MSI) 암 치료법 개발을 위한 추가 방법을 제공할 수 있습니다.
일반적으로 면역 반응은 숙주가 직면한 특정 위협에 대한 각 반응을 맞춤화하기 위해 엄격하게 규제되므로 PTM이 달성할 수 있는 신속한 규제 변화가 필요합니다. 마찬가지로 세포 대사에도 같은 유연성이 필요하므로 PTM은 면역 반응과 대사 반응을 모두 조절하는 데 필수적인 역할을 합니다. 예를 들어, 이 두 과정은 FA 효소에 대한 PTM에 의한 지질 대사의 암세포 조절이 면역 반응에 영향을 미칠 수 있다는 증가하는 증거와 연결될 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 아세틸화에 의해 유도되는 다양한 대사 표현형을 갖는 4개의 발현 기반 면역 클러스터를 확인했습니다. CLUMPS-PTM은 해당과정 관련 단백질인 ALDOA를 강조했습니다. 이 단백질은 ALDOA 활성 증가와 관련된 면역 핫 하위 유형의 변경된 인산화 및 아세틸화 부위의 중요한 클러스터를 모두 가지고 있습니다. 생쥐에서 ALDOA를 억제하면 폐 전이가 감소하고 생존 기간이 연장됩니다. Immuno-cool 하위 유형은 IFNγ 발현 감소와 밀접한 상관관계가 있는 FA 대사 활동의 증가를 보여주었는데, 이는 면역 억제에서 FA의 중요한 역할을 암시합니다. 최근 연구에 따르면 급성 골수성 백혈병(AML)에서 FA 산화를 억제하면 내성이 생긴 세포에서 베네토클락스 및 아자시티딘에 대한 민감성을 회복할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 암에서 지질 대사를 표적으로 삼으면 종양 세포가 더 높은 수준의 에너지를 생산하는 능력을 감소시킬 뿐만 아니라 면역 세포 침투 및 활성화에 더 도움이 되는 종양 미세 환경을 촉진할 수 있음을 강조합니다. 또한, 우리는 잠재적으로 아세틸화와 에너지 생성을 위해 세포에서 사용되는 아세틸 CoA의 가용성 감소로 인해 전사 활성 대사 경로와 히스톤 아세틸화 감소 사이의 연관성을 확인했습니다. 이 규정을 더 자세히 조사하려면 추가 연구가 필요할 것입니다.
마지막으로, 우리는 The Kinase Library를 사용하여 아세틸화와 인산화 사이의 누화에 대한 포괄적인 분석을 수행했습니다. 이 분석은 대부분의 세린/트레오닌 키나제가 인산화 부위에 근접한 아세틸화 리신을 선호하지 않음을 보여 주었으며(이웃 아세틸-/인산 부위의 유의하게 음의 상관관계가 있는 쌍으로 표시됨) 누화에 대한 책임이 있는 키나제를 예측할 수 있게 해줍니다.
요약하면, PTM은 종양 세포의 적응과 세포 내 및 환경 변화에 대한 반응의 필수적인 부분입니다. 암의 시작과 진행으로 이어지는 PTM 관리 프로세스에 대한 더 깊은 이해는 새로운 치료 목표를 밝히고, 기존 치료법에 대한 반응의 바이오마커를 식별하고, 암 생물학에 대한 지식을 확장할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.
연구의 한계
게놈 기반 범암 연구는 새로운 암 유발 유전자와 공유된 조절 장애 경로를 발견하고 실행 가능한 치료 목표를 식별하는 데 매우 귀중한 자원임이 입증되었습니다. 우리의 단백질유전체학 범암 연구는 11개 종양 유형에 걸쳐 1,110개의 샘플로 제한되었으며, 더 많은 사례와 더 많은 암 유형을 포함하는 대규모 연구가 암의 근본적인 단백질유전체학 메커니즘을 식별하는 힘을 높일 것으로 기대합니다. 이 연구에 설명된 분석은 모두 대량 종양 물질을 기반으로 합니다. 단일 세포 및 공간 전사체 분석과 유사하게, 단일 세포 단백질체학, 공간 단백질체학, 레이저 포착 현미해부를 포함한 기술 종양의 이질성과 특정 세포 유형이 암에 미치는 영향에 대한 더욱 귀중한 통찰력을 제공할 가능성이 큽니다. PTM 누화에 대한 포괄적인 PTM 중심 연구 및 분석이 새로운 분야이지만 몇 가지 단점은 주목할 가치가 있습니다. (1) 현재 질량 분석법 분석은 PTM 간의 누화 분석을 수행하는 능력을 제한하는 상대적으로 높은 위음성 비율을 가지고 있습니다. (2) PTM 간의 누화 관계를 완전히 설정하려면 2개 이상의 PTM을 동시에 감지하기 위한 이중 MS 검색이 필요합니다. (3) 인산화 데이터베이스 및 키나제 예측 도구가 점점 늘어나고 있지만, 병렬적인 포괄적인 아세틸화 데이터베이스 및 도구는 현재 부족하며 본 연구에서 보고된 많은 아세틸화 부위의 기능적 효과는 아직 탐구되지 않고 있습니다.
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