채팅GPT: 연구를 위한 5가지 우선순위

대화형 AI는 과학의 게임 체인저입니다. 응답 방법은 다음과 같습니다.

 

COMMENT 03 February 2023

ChatGPT: five priorities for research

Conversational AI is a game-changer for science. Here’s how to respond.

Eva A. M. van Dis, Johan Bollen, Willem Zuidema, Robert van Rooij & Claudi L. Bockting

 

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00288-7

 

작년 말 ChatGPT라는 챗봇이 출시된 이후 이러한 유형의 인공 지능(AI) 기술은 연구원이 작업하는 방식에 큰 영향을 미칠 것이 분명해졌습니다.

 

ChatGPT는 대규모 언어 모델(LLM)로, 데이터에서 자율적으로 학습하고 방대한 텍스트 데이터 세트에 대한 교육 후 정교하고 겉보기에 지능적인 쓰기를 생성할 수 있는 기계 학습 시스템입니다. 캘리포니아 샌프란시스코의 AI 회사인 OpenAI 및 다른 회사에서 출시한 일련의 모델 중 최신 모델입니다. ChatGPT는 다양한 주제에 대해 영어 및 기타 언어로 사용자와 설득력 있게 대화할 수 있는 최초의 모델 중 하나이기 때문에 흥분과 논란을 불러일으켰습니다. 무료이며 사용하기 쉽고 계속 배우고 있습니다.

 

이 기술은 과학과 사회에 광범위한 영향을 미칩니다. 연구원과 다른 사람들은 이미 ChatGPT 및 기타 대규모 언어 모델을 사용하여 에세이 및 강연을 작성하고, 문헌을 요약하고, 논문 초안을 작성 및 개선하고, 연구 격차를 식별하고 통계 분석을 포함한 컴퓨터 코드를 작성했습니다. 곧 이 기술은 실험을 설계하고, 원고를 작성 및 완성하고, 동료 검토를 수행하고, 원고를 수락하거나 거부하는 편집 결정을 지원할 수 있는 지점까지 발전할 것입니다.

 

대화형 AI는 연구 관행과 출판에 혁명을 일으켜 기회와 우려를 모두 창출할 가능성이 큽니다. 혁신 프로세스를 가속하고 출판 시간을 단축하며 사람들이 유창하게 글을 쓸 수 있도록 도와줌으로써 과학을 보다 공평하게 만들고 과학적 관점의 다양성을 높일 수 있습니다. 그러나 그것은 또한 연구의 질과 투명성을 떨어뜨리고 인간 연구자로서의 자율성을 근본적으로 바꿀 수 있습니다. ChatGPT 및 기타 LLM은 설득력이 있지만, 종종 잘못된 텍스트를 생성하므로 과학적 사실을 왜곡하고 잘못된 정보를 퍼뜨릴 수 있습니다.

 

우리는 이 기술의 사용이 불가피하다고 생각하므로 금지는 효과가 없을 것입니다. 연구 커뮤니티는 잠재적으로 파괴적인 이 기술의 의미에 관한 토론에 참여하는 것이 필수적입니다. 여기에서는 다섯 가지 주요 문제를 간략하게 설명하고 어디서부터 시작해야 하는지 제안합니다.

 

사람의 검증을 유지하십시오

LLM은 수년 동안 개발됐지만 데이터 세트의 품질과 크기가 지속해서 증가하고 사람의 피드백으로 이러한 모델을 바로잡는 정교한 방법으로 인해 갑자기 이전보다 훨씬 강력해졌습니다. LLM은 차세대 검색 엔진으로 이어질 것입니다. 복잡한 사용자 질문에 대한 상세하고 유익한 답변을 생성할 수 있습니다.

 

그러나 전문 연구에 대화형 AI를 사용하면 부정확성, 편견 및 표절이 발생할 수 있습니다. 우리는 ChatGPT에 문헌에 대한 심층적인 이해가 필요한 일련의 질문과 과제를 제시했으며 종종 거짓되고 오해의 소지가 있는 텍스트를 생성한다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, ‘얼마나 많은 우울증 환자가 치료 후 재발을 경험합니까?’라고 물었을 때, 치료 효과가 일반적으로 오래 지속한다고 주장하는 지나치게 일반적인 텍스트를 생성했습니다. 그러나 수많은 고품질 연구에 따르면 치료 효과가 약해지고 치료 완료 후 첫해에 재발 위험이 29%에서 51% 사이입니다. 동일한 질의를 반복하면 더욱 상세하고 정확한 답변이 생성된다(보충 정보, 도 S1 및 S2 참조).

 

다음으로, 우리는 ChatGPT에 우리 중 두 명이 JAMA Psychiatry에서 저술한 체계적인 리뷰를 요약하도록 요청했습니다. 불안 관련 장애에 대한인지 행동 치료 (CBT)의 효과. ChatGPT는 몇 가지 사실적 오류, 허위 진술 및 잘못된 데이터를 포함하는 설득력 있는 응답을 조작했습니다(추가 정보, 그림 참조). S3). 예를 들어, 검토는 46개의 연구 (실제로는 69개를 기반으로)를 기반으로 했으며 더 걱정스럽게도 CBT의 효과를 과장했습니다.

 

이러한 오류는 ChatGPT의 교육 세트에 관련 기사가 없거나 관련 정보를 추출하지 못하거나 신뢰할 수 있는 출처와 덜 신뢰할 수 있는 출처를 구별할 수 없기 때문일 수 있습니다. 가용성, 선택 및 확증 편향과 같이 종종 인간을 잘못된 길로 이끄는 동일한 편향이 대화형 AI에서 재현되고 종종 증폭되는 것 같습니다.

 

 

ChatGPT를 사용하는 연구원은 허위 또는 편향된 정보에 의해 오도되어 자기 생각과 논문에 통합될 위험이 있습니다. 부주의한 리뷰어는 후광 효과로 인해 아름답고 권위 있는 산문으로 AI로 작성된 논문을 받아들이도록 속일 수 있으며, 몇 가지 두드러진 긍정적인 인상에서 지나치게 일반화하는 경향이 있습니다. 그리고 이 기술은 일반적으로 원본 출처 나 저자를 안정적으로 인용하지 않고 텍스트를 복제하기 때문에 이를 사용하는 연구원은 이전 작업에 대한 크레딧을 제공하지 않고 무의식적으로 알려지지 않은 수많은 텍스트를 표절하고 심지어 자신의 아이디어를 포기할 위험이 있습니다. 연구자가 ChatGPT 및 기타 LLM에 공개하는 정보는 모델에 통합될 수 있으며, 챗봇은 원래 소스를 인정하지 않고 다른 사람에게 제공할 수 있습니다.

 

연구자들이 연구에 LLM을 사용한다고 가정하면 학자들은 경계를 유지해야 합니다. 전문가 중심의 사실 확인 및 검증 프로세스는 필수 불가결합니다. LLM이 요약, 평가 및 리뷰를 정확하게 신속하게 처리할 수 있더라도 고품질 저널은 사람의 검증 단계를 포함하거나 이 기술을 사용하는 특정 응용 프로그램을 금지하기로 할 수 있습니다. 자동화 시스템에 대한 과도한 의존인 인간 자동화 편향을 방지하려면 책임의 중요성을 강조하는 것이 더욱 중요해질 것입니다. 우리는 인간이 항상 과학적 실천에 대한 책임을 져야 한다고 생각합니다.

 

책임에 대한 규칙 개발

텍스트가 기계나 인간으로부터 유래할 가능성을 예측하는 도구는 이미 사용할 수 있습니다. 이러한 도구는 제지 공장 및 약탈 저널에서 콘텐츠를 제조하기 위해 LLM의 불가피한 사용을 감지하는 데 유용할 수 있지만 이러한 탐지 방법은 진화된 AI 기술과 영리한 프롬프트에 의해 우회될 가능성이 큽니다. AI 챗봇과 AI 챗봇 탐지기 간의 헛된 군비 경쟁에 참여하기보다는 연구 커뮤니티와 출판사가 LLM을 무결성, 투명성 및 정직하게 사용하는 방법을 찾아야 한다고 생각합니다.

 

연구 논문의 저자 기여 진술 및 인정은 저자가 원고 및 분석을 준비하는 데 ChatGPT와 같은 AI 기술을 사용했는지와 정도를 명확하고 구체적으로 명시해야 합니다. 또한, 사용된 LLM을 표시해야 합니다. 이렇게 하면 편집자와 검토자가 잠재적인 편견, 부정확성 및 부적절한 출처 표시에 대해 원고를 보다 주의 깊게 조사하도록 경고합니다. 마찬가지로, 과학 저널은 예를 들어 제출된 원고를 선택할 때 LLM 사용에 대해 투명해야 합니다.

 

연구 기관, 출판사 및 자금 제공자는 출판된 기록 일부가 될 수 있는 모든 자료를 준비하는 데 대화형 AI의 사용에 대한 인식을 높이고 투명성을 요구하는 명시적인 정책을 채택해야 합니다. 게시자는 이러한 정책이 준수되었다는 저자 인증을 요청할 수 있습니다.

 

현재 LLM은 자신의 작업에 대한 책임을 질 수 없으므로 원고의 저자가 되어서는 안 됩니다. 그러나 연구자들이 연구에서 LLM의 정확한 역할을 정확히 찾아내는 것이 점점 더 어려워질 수 있습니다. 때에 따라 ChatGPT와 같은 기술은 저자의 프롬프트에 대한 응답으로 원고의 상당 부분을 생성할 수 있습니다. 다른 곳에서는 저자가 AI를 문법 또는 맞춤법 검사기로 사용하여 여러 번의 수정 및 개선 주기를 거쳤지만, 텍스트를 작성하는 데 사용하지는 않았을 수 있습니다. 앞으로 LLM은 텍스트 처리 및 편집 도구, 검색 엔진 및 프로그래밍 도구에 통합될 가능성이 큽니다. 따라서 그들은 저자가 기여의 성격이나 규모를 반드시 인식하지 않고도 과학 연구에 이바지할 수 있습니다. 이것은 저자, 표절 및 출처에 대한 오늘날의 이분법적 정의를 무시하며, 누군가가 저자인지 아닌지, 출처가 사용되었거나 사용되지 않았습니다. 정책은 적응해야 하지만 완전한 투명성이 항상 핵심입니다.

 

AI가 고안 한 발명은 이미 특허법에 대한 근본적인 재고를 일으키고 있습니다. AI를 훈련하는 데 사용되는 코드 및 이미지와 AI에 의해 생성된 코드 및 이미지의 저작권에 대한 소송이 제기되었습니다. (go.nature.com/3y4aery 참조). AI 작성 또는 지원 원고의 경우 연구 및 법률 커뮤니티는 텍스트에 대한 권리를 보유한 사람을 파악해야 합니다. AI 시스템이 훈련된 텍스트를 작성한 개인, AI를 생산 한 기업 또는 시스템을 사용하여 글쓰기를 안내한 과학자입니까? 다시 말하지만, 저자의 정의는 고려되고 정의되어야 합니다.

 

진정한 개방형 LLM에 투자

현재 거의 모든 최첨단 대화형 AI 기술은 AI 개발을 위한 리소스를 보유한 소수의 대형 기술 회사의 독점 제품입니다. OpenAI는 주로 Microsoft에서 자금을 지원하며 다른 주요 기술 회사는 유사한 도구를 출시하기 위해 경쟁하고 있습니다. 소수의 기술 회사의 검색, 워드 프로세싱 및 정보 액세스에 대한 거의 독점을 감안할 때 이는 상당한 윤리적 문제를 제기합니다.

 

연구 커뮤니티의 가장 시급한 문제 중 하나는 투명성 부족입니다. ChatGPT 및 이전 제품에 대한 기본 교육 세트 및 LLM은 공개적으로 사용할 수 없으며 기술 회사는 대화형 AI의 내부 작동을 숨길 수 있습니다. 이는 투명성과 개방형 과학을 향한 움직임에 반하는 것이며 챗봇 지식의 기원 또는 격차를 밝히기 어렵게 만듭니다. 예를 들어, 우리는 ChatGPT에 여러 연구원의 연구를 설명하도록 요청했습니다. 어떤 경우에는 h-지수 (연구의 영향을 측정하는 방법)를 기반으로 덜 영향력 있는 것으로 간주 될 수 있는 과학자들에 대한 자세한 설명을 생성했습니다. h-지수가 약 20인 연구자 그룹에는 성공했지만, h-지수가 80 이상인 과학자조차도 많이 인용되고 유명한 여러 과학자의 연구에 대한 정보를 전혀 생성하지 못했습니다.

 

이러한 불투명성에 대응하기 위해서는 오픈소스 AI 기술의 개발과 구현을 우선시해야 한다. 대학과 같은 비영리 조직은 일반적으로 LLM 개발의 빠른 속도를 따라잡는 데 필요한 계산 및 재정 자원이 부족합니다. 따라서 우리는 과학 자금 지원 기관, 대학, 비정부기구 (NGO), 정부 연구 시설 및 유엔과 같은 조직뿐만 아니라 기술 대기업이 독립적인 비영리 프로젝트에 상당한 투자를 해야 한다고 주장합니다. 이는 고급 오픈 소스, 투명하고 민주적으로 제어되는 AI 기술을 개발하는 데 도움이 될 것입니다.

 

비평가들은 그러한 협력이 빅테크와 경쟁할 수 없다고 말할 수도 있지만, 적어도 하나의 주로 학술 협력 인 BigScience는 이미 BLOOM이라는 오픈 소스 언어 모델을 구축했습니다. 기술 회사는 더 큰 커뮤니티 참여를 창출하고 혁신과 신뢰성을 촉진하기 위해 모델 및 코퍼스의 관련 부분을 오픈 소싱함으로써 이러한 프로그램의 이점을 누릴 수 있습니다. 학술 출판사는 LLM이 전체 아카이브에 액세스할 수 있도록 하여 모델이 정확하고 포괄적인 결과를 생성하도록 해야 합니다.

 

AI의 이점 수용

학계의 업무량과 경쟁이 증가함에 따라 대화형 AI를 사용해야 한다는 압박도 커지고 있습니다. 챗봇은 논문을 마무리하기 위해 노력하는 박사 과정 학생부터 보조금 제안서를 위해 빠른 문헌 검토가 필요한 연구자 또는 분석을 제출해야 하는 시간 압박을 받는 동료 검토자에 이르기까지 작업을 빠르게 완료할 기회를 제공합니다.

 

AI 챗봇이 이러한 작업에 도움이 될 수 있다면 결과를 더 빨리 게시하여 학계가 새로운 실험 설계에 집중할 수 있습니다. 이는 혁신을 크게 가속하고 잠재적으로 많은 분야에서 돌파구로 이어질 수 있습니다. 우리는 이 기술이 편견, 출처 및 부정확성과 관련된 현재의 치아 문제가 해결된다면 엄청난 잠재력이 있다고 생각합니다. 연구자가 특정 연구 관행에 대해 기술을 현명하게 사용하는 방법을 알 수 있도록 LLM의 유효성과 신뢰성을 조사하고 발전시키는 것이 중요합니다.

 

어떤 사람들은 챗봇이 의미를 이해하기보다는 훈련 세트에서 단어 간의 통계적 연관성을 배우기 때문에 LLM은 사람들이 이미 한 일을 기억하고 종합 할 수 있으며 창의적이고 개념적 사고와 같은 과학적 과정의 인간적 측면을 나타내지 않을 것이라고 주장합니다. 우리는 이것이 시기상조의 가정이며 미래의 AI 도구가 오늘날 도달할 수 없는 것처럼 보이는 과학적 과정의 측면을 마스터할 수 있다고 주장합니다. 1991 년 정액 논문에서 연구자들은 사람과 지능형 기술 간의 “지능형 파트너십”이 사람의 지적 능력을 능가할 수 있다고 썼습니다. 이러한 지능형 파트너십은 인간의 능력을 뛰어넘고 이전에는 상상할 수 없었던 수준으로 혁신을 가속화 할 수 있습니다. 문제는 자동화가 어디까지 갈 수 있고 얼마나 가야 하는가입니다.

 

AI 기술은 학업 기술을 재조정할 수 있습니다. 한편으로 AI는 예를 들어 학생의 작문 및 추론 능력을 향상하기 위한 피드백을 제공함으로써 학업 훈련을 최적화할 수 있습니다. 반면에 문헌 검색을 수행하는 능력과 같은 특정 기술의 필요성을 줄일 수 있습니다. 또한, 프롬프트 엔지니어링(대화형 AI 모델을 프롬프트하는 데 사용되는 텍스트를 디자인하고 제작하는 프로세스)과 같은 새로운 기술을 도입할 수도 있습니다. 특정 기술의 상실이 반드시 문제가 되는 것은 아니지만 (예를 들어, 대부분 연구자는 더 이상 손으로 통계 분석을 수행하지 않습니다), 커뮤니티로서 우리는 어떤 학문적 기술과 특성이 연구자에게 필수적인지 신중하게 고려해야 합니다.

 

성능에만 신경을 쓴다면 AI 기술이 발전함에 따라 사람들의 기여가 더 제한되고 모호해질 수 있습니다. 미래에는 AI 챗봇이 가설을 세우고, 방법론을 개발하고, 실험을 만들 수 있습니다. 데이터 분석 및 해석 및 원고 작성. 인간 편집자와 검토자 대신 AI 챗봇도 기사를 평가하고 검토할 수 있습니다. 우리는 아직 이 시나리오에서 어느 정도 떨어져 있지만, 대화형 AI 기술이 과학 출판 프로세스의 모든 단계에 점점 더 영향을 미칠 것이라는 데는 의심의 여지가 없습니다.

 

따라서 윤리학자를 포함한 학자들은 AI의 사용이 지식 생성의 잠재적 가속화를 만드는 것과 연구 과정에서 인간의 잠재력과 자율성의 상실 사이의 절충안에 대해 논의하는 것이 필수적입니다. 사람들의 창의성과 독창성, 교육, 훈련 및 다른 사람들과의 생산적인 상호 작용은 관련성 있고 혁신적인 연구를 수행하는 데 필수적일 것입니다.

 

논쟁의 폭을 넓히다

LLM의 파괴적인 잠재력을 고려할 때 연구 커뮤니티는 긴급하고 광범위한 토론을 조직해야 합니다. 첫째, 모든 연구 그룹은 즉시 회의를 열어 ChatGPT에 대해 논의하고 시도하는 것이 좋습니다(아직 시도하지 않은 경우). 그리고 교육자들은 학부생들과 그 사용과 윤리에 관해 이야기해야 합니다. 이 초기 단계에서 외부 규칙이 없는 경우 책임 있는 그룹 리더와 교사가 정직, 성실성 및 투명성으로 사용하는 방법을 결정하고 몇 가지 참여 규칙에 동의하는 것이 중요합니다. 연구에 이바지하는 모든 사람은 ChatGPT로 생성되었는지에 관계없이 자신의 작업에 대한 책임을 져야 함을 상기시켜야 합니다. 모든 저자는 텍스트, 결과, 데이터, 코드 및 참고 문헌을 신중하게 사실 확인할 책임이 있습니다.

 

둘째, 우리는 연구를 위한 LLM의 개발 및 책임 있는 사용에 관한 즉각적이고 지속적인 국제 포럼을 요구합니다. 초기 단계로 다양한 분야의 과학자, 기술 회사, 대규모 연구 자금 제공자, 과학 아카데미, 출판사, NGO, 개인 정보 보호 및 법률 전문가를 포함한 관련 이해 관계자를 위한 정상 회담을 제안합니다. 인간 유전자 편집과 같은 다른 파괴적인 기술에 대응하여 지침을 논의하고 개발하기 위해 유사한 정상 회담이 조직되었습니다. 이상적으로, 이 논의는 모든 관련 당사자를 위한 신속하고 구체적인 권고와 정책으로 이어져야 합니다. 우리는 이 포럼에서 논의될 수 있는 질문의 전체 목록을 제시합니다(‘토론을 위한 질문’ 참조).

 

해결해야 할 한 가지 주요 문제는 연구의 다양성과 불평등에 대한 함의입니다. LLM은 양날의 검이 될 수 있습니다. 예를 들어 언어 장벽을 제거하고 더 많은 사람이 고품질 텍스트를 작성할 수 있도록 함으로써 경기장을 평평하게 하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 대부분의 혁신과 마찬가지로 고소득 국가와 특권을 가진 연구자들은 자신의 연구를 가속하고 불평등을 확대하는 방식으로 LLM을 활용하는 방법을 신속하게 찾을 가능성이 있습니다. 따라서 토론에는 연구에서 과소 대표되는 그룹과 연구의 영향을 받는 지역 사회의 사람들이 포함되어 사람들의 생생한 경험을 중요한 자원으로 사용하는 것이 중요합니다.

 

사회의 다른 많은 영역과 마찬가지로 과학은 이제 AI 기술이 가장 소중한 가치, 관행 및 표준을 침해함으로써 유발된 계산에 직면해 있습니다. 기회를 수용하고 위험을 관리하는 데 중점을 두어야 합니다. 우리는 과학이 과학 작업을 가장 심오하고 만족스러운 기업 중 하나로 만드는 많은 중요한 측면인 호기심, 상상력 및 발견을 잃지 않고 대화형 AI의 이점을 누릴 방법을 찾을 것이라고 확신합니다.

 

토론을 위한 질문

 

대화형 AI에 대한 포럼에서 논의할 문제.

 

  • 어떤 연구 작업을 대규모 언어 모델 (LLM)에 외주해야 하거나 외주해서는 안 됩니까?

 

  • 연구자에게 필수적인 학문적 기술과 특성은 무엇입니까?

 

  • AI 지원 연구 프로세스에서 사람의 검증이 필요한 단계는 무엇입니까?

 

  • LLM을 해결하기 위해 연구 무결성 및 기타 정책을 어떻게 변경해야 합니까?

 

  • LLM은 연구원의 교육 및 훈련에 어떻게 통합되어야 합니까?

 

  • 연구자와 자금 제공자는 독립적인 오픈 소스 LLM의 개발을 어떻게 지원하고 모델이 과학 지식을 정확하게 나타내도록 할 수 있습니까?

 

  • LLM에 대해 어떤 품질 표준(예: 투명성, 정확성, 편향 및 출처 크레딧)을 기대해야 하며 LLM뿐만 아니라 표준을 담당하는 이해 관계자는 누구입니까?

 

  • 연구자들은 LLM이 연구의 형평성을 증진하고 불평등 확대의 위험을 피할 수 있도록 어떻게 보장할 수 있습니까?

 

  • 개방형 과학의 원칙을 향상하기 위해 LLM을 어떻게 사용해야 합니까?

 

  • LLM은 과학적 관행 (예: 특허, 저작권 및 소유권과 관련된 법률 및 규정)에 어떤 법적 영향을 미칩니까?

 

 

Nature 614, 224-226 (2023)

 

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00288-7

 

References

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조류 독감 발병이 전염병이 되는 것을 막는 방법

야생 조류에서 질병의 확산을 추적하는 것부터 인간 백신을 업데이트하는 것까지 조류 인플루엔자를 억제하는 데 도움이 될 수 있는 조치가 있습니다.

NEWS EXPLAINER 01 March 2023

How to stop the bird flu outbreak becoming a pandemic

From tracking the disease’s spread in wild birds to updating human vaccines, there are measures that could help keep avian influenza in check.

Saima May Sidik

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00591-3

 

조류 독감이 인간 전염병을 촉발할 가능성과 야생 동물과 양식 조류의 파괴에 대한 두려움이 높아지고 있습니다. 지난주 캄보디아에서 11세 소녀가 조류 독감에 걸려 비극적으로 사망했습니다. 이는 올해 초 밍크 농장을 통해 포유류에서 포유류로 바이러스가 퍼지고 페루 조류와 바다사자에게 대량 사망을 초래했다는 보고에 따른 것입니다. 2022년 초부터 미국에서는 50 백만 마리 이상의 가금류 조류와 유럽에서는 비슷한 수의 가금류가 이 질병으로 사망하거나 확산을 막기 위한 노력의 일환으로 사망했습니다. 조류 독감을 막을 수 있으며, 그렇다면 어떻게 막을 수 있습니까?

 

가금류 보호

가금류 농장은 현재 유행하고 있는 조류 인플루엔자인 H5N1과 싸움에서 핵심 전장입니다. 농장에서의 발병은 식량 안보를 위협하고 바이러스가 농장 노동자에게 퍼질 기회를 제공합니다. 수십 년 동안 농부들은 감염된 동물을 도태하여 질병을 통제했습니다. 그러나 이제 많은 국가에서 매달 수십 개의 농장에서 발병을 경험하면서 이것은 견딜 수 없게 되었습니다.

 

중국을 포함한 일부 국가에서는 조류 독감의 확산과 심각성을 제한하기 위해 가금류에 예방 접종하고 있으며 전 세계의 다른 정부는 현재 예방 접종 정책을 시행하거나 그렇게 할 것을 고려하고 있습니다. 기존 백신의 한 가지 문제점은 조류가 바이러스에 양성 반응을 보이게 하여 농부들이 새에게 H5N1이 없다고 보장할 수 없다는 것입니다. 이것은 “거대한 국제 무역 및 수출 영향”을 가지고 있다고 매디슨의 위스콘신 수의학 진단 연구소를 지휘하는 전염병 전문가인 Keith Poulsen은 말합니다.

 

과학자들은 이 문제를 해결할 수 있는 백신을 개발하는 초기 단계에 있습니다. 위스콘신-매디슨 대학의 미생물학자 아델 탈라트(Adel Talaat)와 그의 동료들은 바이러스 DNA의 작은 부분만을 사용하는 백신을 개발하고 있다. 다른 유전 영역을 표적으로 하는 검사는 백신을 접종한 새와 감염된 새를 구별할 수 있습니다.

 

가금류 농가들은 또한 바이러스를 막기 위해 더 다양한 조류 품종을 키울 수 있다고 보스턴 매사추세츠 대학의 생태 학자 니콜라 힐 (Nichola Hill)은 말합니다. 농부들이 조류 독감의 발생을 탐색한 오랜 역사가 있는 아시아에서는 일부 농부들이 바이러스에 덜 취약한 품종으로 전환했습니다.

 

야생 동물 보호

H5N1은 지난 한 해 동안 야생 조류 개체군에 자리 잡았지만 “우리가 물건을 붙일 수 있는 작은 반창고”가 있다고 아테네 조지아 대학의 전염병 학자 데이비드 스톨크 네히트 (David Stallknecht)는 말합니다. 야생 조류에게 백신을 투여하는 것은 논리적으로 어렵습니다. 따라서 대부분은 새들은 감염을 통해 질병에 대한 저항력을 키워야 하며 많은 사람이 그 과정에서 죽을 것입니다.

 

백신은 특정 종을 보호하는 데 도움이 될 수 있다고 Stallknecht는 말합니다. 예를 들어, 대머리 독수리 (Haliaeetus leucocephalus)는 바이러스에 의해 심각하게 영향을 받을 수 있으며 일부 과학자들은 조류 독감이 인구에 미치는 장기적인 영향에 대해 우려하고 있습니다. 그러나 이 전략은 “지구상에 유지하기 위해 할 수 있는 모든 일을 하고 있을 때” 심각한 위협을 받는 종에만 사용될 수 있다고 그는 말합니다.

 

현재 Stallknecht와 다른 야생 동물 연구자들은 조류 독감에 가장 심각한 영향을 받는 야생 조류 종과 이것이 질병의 확산에 미치는 영향을 이해하려고 노력하고 있습니다. 과학자들이 보존 조치를 목표로 삼는 것을 도울 뿐만 아니라, 이 연구는 농부들에게 조류 독감이 언제 진행될지에 대한 더 나은 아이디어를 제공할 수 있습니다.

 

그 지식은 농부들이 야생 조류를 유인할 수 있는 곡물을 청소하고 농장에 들어가기 전에 장화를 씻는 것과 같은 가금류 보호 조치를 목표로 삼는 데 도움이 될 수 있습니다. “일 년 365일 그렇게 하는 것은 매우 어렵습니다.”라고 Hill은 말합니다. 더 짧은 시간 프레임이 더 실현 가능합니다.

 

인간 전염병 차단

캄보디아에서 소녀의 죽음과 그녀의 아버지도 조류 인플루엔자 양성 반응을 보였다는 사실은 조류 독감이 사람들에게 광범위한 감염을 촉발할 수 있는지, 심지어 전염병을 촉발할 수 있는지에 대한 우려를 새롭게 했습니다. “그것은 말하기 어렵다”라고 네덜란드 로테르담에 있는 에라스무스 대학 의료 센터의 수의학 병리학자인 Thijs Kuiken은 말한다.

 

오늘날의 H5N1 바이러스의 조상 버전은 약 25년 동안 조류 사이에서 순환해 왔으며 아직 인간 사이에 퍼질 수 있는 능력을 얻지 못했습니다. 이로 인해 Kuiken은 인간 전염병의 위험이 낮다고 생각합니다. 그러나 최근 야생 조류 사례가 증가하고 바이러스가 포유류 간에 전염될 수 있다는 발견은 바이러스가 인간에게 퍼지기 시작할 위험을 증가시킵니다. Kuiken은 가금류 부문에서 일하는 사람들에 대한 감시를 강화하여 감염된 사람이 신속하게 감지되고 격리되기를 원합니다.

 

조류 독감이 인간 전염병을 유발하면 질병 퇴치를 위한 여러 가지 도구가 있습니다. 조류 독감에 대해 승인된 인간 백신이 존재하며 세계 보건기구 (WHO)는 H5N1의 진화를 모니터링하여 이러한 백신이 적절하게 업데이트될 수 있도록 합니다. 미국에서는 생물 의학 고급 연구 개발 당국이 백신을 비축하고 있지만, 공급이 너무 적어 전 세계에 예방 접종을 하는 데 사용할 수 없습니다. 인간에 관한 동물 연구 및 관찰 데이터에 따르면 항바이러스 약물 타미플루는 사람의 H5N1에 효과적입니다. 내성 균주에 대한 보고가 있었지만. 안면 마스크를 포함한 비의약품 도구도 질병 확산을 제한할 수 있습니다.

 

여전히 COVID-19로 휘청거리는 세계에게 또 다른 전염병의 전망은 놀라운 일입니다. 조류 독감의 현재 인간 사망률은 약 50%이지만, 바이러스가 상부 호흡기의 세포를 감염시키는 능력을 얻는다면 (인간 대 인간 전파를 위한 전제 조건) 떨어질 가능성이 있습니다. 그러나 몇몇 과학자들은 H5N1 대유행이 이미 사용 가능한 약물과 백신, 그리고 COVID-19의 결과로 개발된 mRNA 백신과 같은 도구 때문에 COVID-19보다 더 관리하기 쉬울 것이라고 말합니다. Stallknecht는 “엉망이 되지 않을 것이라고 말하는 것은 아니지만 아마도 가능한 한 나쁘지는 않을 것”이라고 말합니다.

 

Hill은 인류가 바이러스를 억제하는 데 필요한 도구를 가지고 있다는 데 동의합니다. “문제는 이 시점에서 통제하고 인간 전염병을 예방하는 것”이라고 그녀는 말합니다. “그리고 저는 이 두 가지 모두 달성 가능한 목표라고 생각합니다.”

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00591-3

References

Smith, J. R. J. Antimicrob. Chemother. 65, ii25–ii33 (2010).

de Jong, M. D. et al. N. Engl. J. Med. 353, 2667–2672 (2005).

전문가들은 COVID-19에서 배운 교훈과 다음 세계적 전염병에 대비하는 세계의 도전에 대해 논의한다.

OUTLINE 13 December 2022

How to vaccinate the world next time

Experts discuss the lessons learnt from COVID-19 and the challenge of preparing the world for the next global pandemic.

https://www.nature.com/articles/d41586-022-04442-5

COVID-19 대유행은 세계 경제에 대혼란을 일으켰고 수백만 명의 목숨을 앗아갔다. 기록적인 시간에 여러 개의 효과적인 백신을 개발한 것이 축하의 이유였다. 그러나, 그것들이 전 세계적으로 공유된 불평등은 저소득 국가의 많은 사람을 보호받지 못하게 했고 아마도 우리의 연결된 세계 전체에 위험한 새로운 변종들이 퍼지게 했을 것이다. 이 영화에서, 우리는 서로 다른 분야의 네 명의 전문가들에게 미래의 유행병에서 세계에 백신을 접종하기 위해 어떻게 준비해야 하는지 물었다.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-04442-5

정신 건강 장애 관리에서 운동의 역할: 통합 검토

The Role of Exercise in Management of Mental Health Disorders: An Integrative Review

Annu Rev Med. 2021 Jan 27; 72: 45–62.

Patrick J. Smith and Rhonda M. Merwin

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8020774/

의 간단 번역입니다.

 

초록

방대하고 증가하는 증거는 신체 활동(PA)이 정신 건강 장애 관리에 치료적 약속을 할 수 있음을 시사한다. PA를 정신 건강 결과와 연결하는 대부분 증거는 유산소 운동 훈련이 우울증에 미치는 영향에 초점을 맞추었지만, 점점 더 많은 연구가 불안 및 외상 후 스트레스 장애 치료에서 유산소 및 저항 운동 패러다임의 효능을 뒷받침합니다. PA와 정신 건강을 연결하는 풍부한 증거에도 불구하고 정신 건강 치료로서의 운동 훈련의 사용은 불확실성의 세 가지 중요한 원인으로 인해 제한적입니다: (a) 여러 정신 건강 영역 내에서 운동 치료에 대한 반응의 큰 개인차; (b) 치료적 이익을 위해 항상 달성되는 것은 아니지만 지속적인 PA 참여의 중요성; (c) 추정 치료 메커니즘의 상대적 중요성에 대한 의견 불일치. 운동 중재 및 정신 건강 결과에 대한 치료 데이터 검토는 주로 건강 신경 과학 프레임워크 내에서 우울증과 불안에 중점을 둡니다. 이 개념적 틀 내에서 신경 생물학적 및 행동 메커니즘은 정신 건강 결과에 영향을 미치는 주요인지 및 행동 과정에 부가 또는 시너지 효과를 미칠 수 있습니다. 따라서 우리는 (a) 신경 가소성을 향상하는 신경 생물학적 메커니즘과 (b) 자기 조절 기술의 행동 학습의 큰 영향을 통합하여 치료 이질성의 원천을 강조합니다. 동적 신경 생물학적 메커니즘과 행동 메커니즘 사이의 상호 관계를 이해하면 개인화된 정신 건강 치료를 알리고 왜 그리고 누구를 위해 운동이 정신 건강 결과를 개선하는지 명확히 하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 검토는 정신 건강 혜택을 최적화하기 위해 치료 접근 방식을 개선하기 위해 개인차를 활용하는 향후 연구에 대한 권장 사항으로 마무리됩니다.

 

키워드 : 운동, 신체 활동, 자기 조절, 인지 제어, 실행 기능, 영향 조절, 행동 활성화

 

신체 활동과 정신 건강을 연결하는 역학적 증거

수많은 역학 연구에 따르면 신체 활동(PA)이 적거나 좌식 행동에 더 많은 시간을 할애하면 정신 건강이 좋지 않을 위험이 더 큽니다. 1.2 백만 명의 미국 성인을 대상으로 한 최근 연구에서 참가자가 수많은 배경 및 인구 통계 학적 요인에 걸쳐 일치 한 결과, 운동한 개인은 비 운동자와 비교해 정신 건강 기능이 더 좋다고 보고했습니다. 특정 정신 건강 상태에 초점을 맞춘 전향적 연구에서도 유사한 결과가 보고되었으며, 이는 습관적인 PA가 다양한 정신 건강 상태의 발병을 예방할 수 있음을 시사합니다. 예를 들어, 거의 267,000명의 개인에 대한 49개의 전향적 연구에 대한 최근의 메타 분석은 연령 그룹에 걸쳐 우울증 발병 확률 감소와 관련된 높은 수준의 PA가 [평균 비율(OR) = 0.83, 95% 신뢰 구간(CI) 0.79–0.88]임을 보여주었다. PA는 또한 80,000명 이상의 개인을 대상으로 한 최근의 메타 분석에서 불안 증상(OR = 0.87, 95% CI 0.77–0.99)과 불안 장애(OR = 0.66, 95% CI 0.53–0.83)가 발생할 가능성이 작은 것과 전향적으로 관련이 있다.

 

습관적인 PA가 정신 건강 상태의 발달에 대한 보호 역할을 한다는 개념은 더 많은 양의 PA가 정신 건강 문제의 위험을 점진적으로 낮추는 것과 관련이 있다는 데이터에 의해 더욱 강화된다. 다양한 운동 양식에 걸쳐, 흡연(OR = 0.67, 95% CI 0.61–0.75)과 같은 수많은 사회적, 의학적, 행동적 교란 요인을 설명한 후에도 더 큰 PA와 정신 건강 기능 사이에 선량-반응 연관성이 있는 것으로 보인다. 적당한 수준 또는 낮은 수준의 건강을 가진 사람들은 고도로 건강한 사람들에 비해 23%와 47% 더 높은 정신 건강 문제에 걸릴 위험을 나타내며, 유산소 운동과 저항 운동의 추가적인 이점을 가지고 있다. 함께, 역학적 증거는 더 큰 습관성 PA가 더 나은 정신 건강 기능과 관련이 있다는 강력한 증거를 제공한다. 본 검토의 목적상, 운동은 계획적이거나 의도적인 훈련 활동으로 정의되며, PA는 여가 활동도 포함한다.

 

운동 훈련 및 정신 건강 : 실험적 증거

운동에 대한 무작위 시험의 결과는 일반적으로 호의적이지만 관찰 결과보다 더 혼합되어 있습니다. 여러 메타 분석 연구에서는 주로 유산소 운동뿐만 아니라 저항 훈련과 같은 운동 훈련의 영향을 조사했으며, 연구 품질, 기간 및 비교 그룹 선택을 포함한 방법론적 고려사항에 따라 다양한 정도의 효능을 보였습니다. 대부분의 근거는 운동, 특히 유산소 훈련이 주의력 조절 조건과 비교해 우울증 및 불안 관련 결과를 개선하며 치료 효과 크기는 기존 약물 요법 접근법과 유사하다는 것을 시사합니다. 유산소 운동 시험은 일반적으로 중재가 없는 경우[효과 크기(ES) = 1.24] 또는 기존 통제 조건(ES = 0.68)과 비교해 중간 정도에서 큰 개선을 보고했으며 표준 심리적 또는 약리학적 접근에 필적하는 개선을 보였습니다. 중요하게도, 운동 훈련의 효과는 시간이 지남에 따라 감소하는 경향이 있으며 일반적으로 후속 조치 (ES = 0.22) 에서 중요하지 않으며, 치료 효과는 적극적인 치료를 중단한 후에도 운동을 계속하는 사람들 사이에서만 지속합니다. 저항 훈련 패러다임을 조사한 연구는 적지만 기존 데이터에 따르면 저항 훈련은 시험 전반에 걸쳐 상당한 이질성이 있음에도 불구하고 우울 증상 (ES = 0.66, 95% CI 0.48–0.83)을 개선하는 것으로 나타났습니다. 운동 훈련은 또한 2-3 개월 동안 기존의 외래 환자 치료 접근법의 효능을 향상시키는 추가 요법으로 조사되었습니다 (ES = -0.79, 95% CI -1.01 –0.57).

 

흥미롭게도 훈련의 용량-반응 효과에 대한 증거는 관찰 결과보다 덜 강력합니다. 상대적으로 소수의 연구가 개선의 정도를 훈련의 강도 또는 기간과 연관시킵니다. 또한, 시간 경과에 따른 지속적인 치료 반응을 조사한 결과 다양한 정신 건강 상태의 완화와 관련된 가장 중요한 요소는 초기 개입 할당에 관계 없이 시간이 지남에 따라 운동 유지 정도이며, 지속적인 운동 참여는 미국 심장 협회의 권장 활동 수준인 주당 150분에 밀접하게 해당하는 혜택 임계값을 보여줍니다. 요약하면, 운동 훈련은 기존의 심리 치료 및 약리학적 접근에 필적하는 정신 건강 기능에 잠재적으로 큰 영향을 미치는 것으로 보입니다. 그러나 운동 훈련의 효과는 환자 집단과 훈련 방식에 따라 다르며 장기적인 정신 건강 혜택은 지속적인 PA 참여에 따라 달라집니다. 따라서 치료 반응 및 운동 유지의 메커니즘을 이해하는 것은 임상 치료로서 운동의 궁극적인 효능에 매우 중요합니다.

 

트랜스 진단 메커니즘

최근 연구는 상호 관련된 행동 및 신경 행동 영역의 통합을 포함하여 운동이 정신 건강 결과를 향상할 수 있는 초 진단 메커니즘을 조사하기 시작했습니다. 예를 들어, 최근의 문헌 종합은 신경 퇴행성 장애 및 우울증 환자 샘플에 걸쳐 치료의 정서적 및 인지적 메커니즘을 통합하기 시작하여 운동이 우울 증상 (ES = 0.78)을 개선하고 약한 용량 반응 효과 (표준화된 베타 = 0.007, p = 0.012). 우울증의 개선은 인지 제어의 행동 마커 (ES = 0.24)의 개선과 병행되었으며, 높은 수준의 이질성이 있었습니다. 방법론적 변이가 이질성의 원인으로 빈번하고 적절하게 식별되는 반면, 운동이 정신 건강 결과에 미치는 영향도 신경 행동 장애의 존재와 유형에 따라 달라지는 것으로 보입니다.

 

진단 치료 이질성의 예시적인 예는 후기 우울증 (LLD) 및 / 또는 혈관 우울증이 있는 개인의 운동 사용입니다. 이 개인은 표면적으로 같은 진단 기준을 충족하지만, 우울증이 있는 젊은 개인이나 초기 첫 우울 에피소드가 있는 개인에 비해 기존 치료 접근 방식보다 상당히 열악한 치료 결과를 보여줍니다. LLD가 있는 개인은 우울증이 조기에 발병한 개인보다 심혈관 질환 위험 요인, 백질 고강도 및 실행 기능 장애로 대표되는 동반 이환 인지 기능 장애를 가질 가능성이 더 큽니다. 이 환자들의 낮은 치료 반응에도 불구하고, 정신 운동 활성화는 중요한 보호 요소인 것으로 보이며, 치료 혜택의 후속 지속성을 예측합니다. 이 인구에서 운동 훈련의 효과는 이질적이었습니다. 일부 대규모 다중 사이트 시험은 LLD 샘플에서 운동의 이점을 찾지 못했습니다. 그런데도 9건의 시험과 1,308명의 참가자를 대상으로 한 최근 메타분석에서 운동 훈련은 우울 증상을 줄이는 데 중간 정도 효과적인 것으로 나타났으며(ES = 0.64, 95% CI 0.27–1.01), 연구 전반에 걸쳐 상당한 이질성이 있었습니다. 후속 분석에 따르면 노인과 치매 환자를 대상으로 한 선별된 시험 모두에서 유리한 운동 효과에 대한 증거에도 불구하고 더 큰 연령, 인지 장애 및 우울 증상의 중증도가 모두 치료 반응 이질성에 이바지했습니다. 이러한 분석은 일부 개인에서 관찰된 치료 반응 부족이 노인성 우울증 또는 LLD가 있는 개인의 보상 시스템 경로에서 손상의 유병률이 더 높기 때문일 수 있음을 시사했습니다. 운동 훈련과 정신 건강 결과를 연결하는 기존의 증거는 운동이 광범위한 변화로 유익한 효과가 있음을 시사하지만, 운동이 누구에게 왜 유익한지를 설명하는 설명 연구가 부족합니다.

 

운동 훈련 및 정신 건강 : 설명 메커니즘

운동을 정신 건강과 연결하는 문헌을 조사한 결과 운동 훈련은 광범위한 정신 건강 결과에 유익하지만, 치료 혜택의 강도는 인구와 훈련 방식에 따라 다른 것으로 보입니다. 현재의 문헌 기반은 치료 개선에 관한 가설을 구성하는 데 유용한 세 가지 중요한 기계론적 가설을 갖는 것으로 특징 지어질 수 있습니다: (a) 정신 건강은 운동의 신체적 / 쾌락적 효과와 관련하여 개선된다, (b) 운동은 신경 생물학적 메커니즘을 통해 정신 건강을 향상한다. 운동은 변화의 행동 메커니즘 (예: 자기 조절 기술 및 자기 효능감)을 배양하는 수단입니다. 우리는 운동 훈련이 신경 생물학적 및 행동 학습 메커니즘의 시너지 효과를 통해 정신 건강을 향상할 가능성이 있다고 주장합니다(그림 1). 이 프레임워크 내에서 훈련은 적응 학습에 중요한 신경 생물학적 시스템과 정서적 및 인지적 제어 과정을 개선하여 강화의 “선순환”을 통해인지 및 정서적 반응의 조절에 시너지 효과를 가져옵니다.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8020774/bin/nihms-1685283-f0001.jpg

그림 1

운동 훈련이 정신 건강 결과를 향상하는 신경 생물학적 및 행동 메커니즘을 통합하는 개념적 모델.

 

신경 가소성의 핵심 영향

신경 가소성은 정신 건강 개선의 중심 기계론적 구성 요소로 점점 더 특징 지어지며 PA의 영향을 많이 받습니다. 주요 신경 회로 내에서 신경 생물학적 리모델링을 위한 뇌의 능력은 적응 학습의 중요한 요소이며, 많은 이질적인 정신 건강 상태에서 손상되고, 나이가 들면서 감소하며, 여러 연령 관련 전신 과정에 의해 억제될 수 있습니다. 적응 학습은 행동 중재 후 정신 건강 개선의 중요한 요소입니다. 증가된 신경 가소성 능력은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 비자성 자극을 포함하여 널리 사용되는 여러 체세포 정신과 치료 양식의 정신 건강 이점을 뒷받침하는 하나의 가설 메커니즘입니다. 운동은 신경 가소성을 증가시키는 것으로 보이는 몇 안 되는 행동 과정 중 하나입니다.

 

구조적 수준에서 신경 가소성은 새로운 뉴런과 신경교 세포의 성장 (신경 발생)뿐만 아니라 수지상 리모델링, 시냅스 형성 및 가지치기, 축삭 증강 (시냅스 생성)을 통한 기존 신경망 간의 새로운 연결을 나타내는 데 사용되었습니다. 추가적인 관련 변화에는 새로운 미세 혈관 경로의 성장 (혈관 신생)과 보상 감작에 중요한 신경 전달 물질 시스템 (모노 아민)의 강화가 포함됩니다. 이제 성인 인간의 경우 신경 발생이 정신 건강 장애 및 치료에 중요한 두 개의 특정 뇌 영역에서 발생한다는 일반적인 합의가 있습니다: (a) 치아 이랑의 하위 과립 영역 (근심 측두엽) 및 (b) 꼬리와 선조체에 인접한 심실 하 영역 (피질 – 전두엽 피질). 치아 이랑은 새로운 기억의 생성 및 통합과 감정의 조절에 필수적이며, 주로 새로운 회백질 세포 성장을 통해 변화합니다. 뇌실 하 영역과 꼬리는 선조체 도파민 기능과 피질 하 백질 경로에 중요합니다. 여러 줄의 증거는 행동 결과로서의 신경 가소성 변화와 향상된 학습 능력이 성공적인 치료 결과를 위한 중요한 치료 기질임을 시사합니다 (그림 2).

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8020774/bin/nihms-1685283-f0002.jpg

그림 2

운동 훈련이 정신 건강 결과를 향상하는 신경 생물학적 메커니즘의 개념적 모델. 약어: BDNF, 뇌 유래 신경 영양 인자; IGF-1, 인슐린 유사 성장 인자 1; VEGF, 혈관 내피 성장 인자.

 

신경 가소성 촉진자

신경 가소성 변화를 촉진하기 위해서는 몇 가지 핵심적인 체계적 요인이 존재해야 하며, 이는 모두 운동 훈련을 통해 수정할 수 있다. 간단히 말해서, 이것들은 신경 영양소, 손상되지 않은 뇌 대사 기능, 낮은 신경 염증, 그리고 수면을 포함한다. 신경 영양 성장 인자는 운동으로 강화되며 뇌유래신경영양인자(BDNF), 혈관내피성장인자(VEGF), 인슐린 유사 성장인자(IGF-1)의 조절을 포함하여 신경 가소성과 관련이 있습니다. BDNF는 유산소, 저항 운동 훈련 후에 증가하며, 치아 이랑의 신경 발생에 중요하다. VEGF는 혈관신생뿐만 아니라 뇌혈관 및 미세 신경교 기능과 더 밀접하게 관련되어 있다. IGF-1은 대뇌 및 전신 대사 변화와 더 밀접하게 관련되어 있으며, BDNF에서 보이는 것과 유사한 구조적 적응을 제공한다.

 

신경 가소성 억제제

성장 인자, 특히 BDNF는 또한 여러 정신 건강 상태에서 방해받는 세포 생체 에너지 기능 을 조절하는 데 전신 효과가 있어 정서적 통제를 촉진하거나 유연한 반응 패턴을 배양하거나 지지 신경 회로 내에서 시냅스 가소성 적응을 촉진하는 것을 더 어렵게 만듭니다. 생체에너지 시스템은 또한 염증의 영향을 많이 받으며, 신경 발생 및 우울증과 여러 분자 경로를 공유합니다. 염증 수준이 높아지면 에어로빅 운동이 신경 발생 강화에 미치는 영향을 억제하는 것으로 보이며, 부분적으로는 뇌의 키누레닌 축적 증가를 통해 나타납니다. 운동은 키누레닌의 골격근 제거를 촉진할 수 있으며, 이는 정신 건강 결과에 대한 운동과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 유사한 효과가 키누레닌 경로를 통한 병렬한 신경 보호 효과 때문일 수 있음을 시사합니다.

 

운동 훈련 : 뇌 네트워크 변화

운동이 중요한 뇌 신경 회로에 미치는 영향을 이해하기 위해 기존 증거는 세 가지 범주로 분류할 수 있다. 대규모 뇌 네트워크의 삼중 네트워크 모델로 특징지어지는 세 가지 기능적 신경해부학 회로에서 변화가 관찰된다. 표 1에서 보는 바와 같이, 이러한 변경은 현저성 네트워크(SN), ECN(실행 제어 네트워크) 및 DMN(기본 모드 네트워크)에서 발생합니다. 우울증과 불안감은 DMN(해마) 및 SN(편도체 및 전방 대상 피질) 뇌구조 내의 부피 감소와 관련이 있다. 우울증이 있는 사람들은 또한 ECN과 DMN 사이의 연결성이 감소하는 것을 보여주는 반면, 불안증이 있는 사람들은 ECN과 SN 사이의 연결성이 감소하는 것을 보여준다. 상이한 메커니즘을 사용한 정신과 치료에 따른 개선은 이러한 주요 네트워크 간의 연결 변경과도 관련이 있다. 예를 들어, 감정 조절(ER) 중심의 심리치료에 따른 치료 관련 개선은 SN과 DMN 사이의 연결성 변화와 관련이 있으며, 두 네트워크 모두 성공적인 치료 후 ECN에 대한 연결성이 증가했음을 보여준다. 비정상적인 SN 및 DMN 연결성이 치료에 따라 개선되는 우울증의 약리학적 치료 후 유사한 개선 패턴이 입증되었으며, 증상 클러스터(감정 및 체성), 항우울제 유형(노아드레날린성 및 세로토닌성) 및 변화된 연결성 패턴에 대한 차별적 개선도 나타났다. 이러한 발견은 ECN과의 연결성 향상이 인지 제어(SN 연결의 경우)의 행동 개선 및 지나치게 자기 참조적인 처리(DMN 연결의 경우)의 감소와 관련이 있음을 보여주는 것으로 해석된다.

 

표 1

운동 훈련 및 정신 건강 결과와 관련된 대규모 뇌 네트워크

현저성 네트워크 (SN) 집행 제어 네트워크(ECN) 기본 모드 네트워크(DMN)
신경 회로(네트워크 허브) 전방 섬, 전장 ACC, 편도체, 복부 선조체 등측 PFC, 등쪽 ACC, 후방 정수리 피질 후방 대상 피질, 복측 PFC, 각 이랑

 
신경 행동/인지 과정 기능: 목표 지향적 행동 참여, 보상 민감화, 활력, 갈등 해결, 동기 부여 학습, 인터셉션

기능 장애: 탈억제, 무관심, 혐오적인 인터셉티브 단서의 통합 불량

 기능 :인지 제어, 작업 기억, 세트 유지 관리, 작업 모니터링 및 업데이트,인지 유연성, 경계, 메타인지

기능 장애 : 실행 기능 장애, 인내, 계획 및 시간 관리 장애, 부주의

 기능: 자기 참조

처리, 일화 기억 및 자서전 검색, 의미 기억, 내부 표현 및 가치 기반 의사 결정

기능 장애: 사회적 인지 장애, 기억 장애, 언어 실증
신경 전달 물질 시스템 노르에피네프린, 도파민 도파민, 가바 세로토닌, 아세틸 콜린, 글루타메이트
인지 테스트 아날로그 스트룹 간섭, 고노 고/플랭커 작업, 아이오와 도박 작업, 언어 유창성 트레일 만들기 테스트, 위스콘신 카드 정렬 테스트, 하노이 타워, 숫자 스팬, 정신 산술 논리적 기억 테스트, 캘리포니아 언어 학습 테스트, Benton 시각 기억 테스트, 보스턴 명명 테스트
행동적/심리적 과정 기능 : 접근 지향적 대처, 작업 인내, 공감

기능 장애 : 무감각증, 반추, 충동, 회피 행동

 기능: 인지 유연성, 피드백에 대한 적응, 유연한 주의 기능 장애: 융통성 없는 행동 반응, 부주의 기능 : 규제 된 영향, 사회적 민감성, 적절한 자기 상황

기능 장애 : 열악한 영향 조절, 일반화 / 자기 참조 기억
운동 훈련 관련성 (단계) 초기 훈련 참여, 자기 조절 기술 습득, 강화 단서에 대한 민감성, 혐오스러운 신체적 단서 조절에 중요 자기 규제 기술 일반화, 운동 유지, 유연한 대응 패턴, 자기 강화 전략 조정, 진행 상황 모니터링, 비상 관리에 중요 재발 예방, 새로운 기술 통합, 심리사회적 스트레스 요인 관리를 위한 정서적 통제, 행동 유지를 위한 자기 참조 지식 사용에 중요
정신 질환 GAD, PTSD, OCD, BPD, 중독, 거식증, 통증 장애, 파킨슨 병, 혈관성 치매, ADHD 및 MDD에서 중단 MDD, 양극성, 정신 분열증, 전두측두엽 및 혈관성 치매, ADHD, 자폐증을 포함한 대부분의 정신과 적 상태에서 중단됩니다. 기억 상실성 MCI, 알츠하이머 병, MDD, 사회 불안 장애 및 간질을 포함한 여러 상태에서 중단됨

ACC, 전방 대상 피질; ADHD, 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애; BPD, 경계성 인격 장애; GABA, 감마-아미노부티르산; GAD, 범불안 장애; MCI, 경미한인지 장애; MDD, 주요 우울 장애; 강박 장애, 강박 장애; PFC, 전두엽 피질; PTSD, 외상 후 스트레스 장애.

운동 훈련 후 체적 변화는 전두엽 피질 (PFC), 피질 하 및 근심 측두엽 뇌 구조에서 가장 일관되게 관찰되었으며, 치아 이랑에서 가장 일관된 변화가 나타났습니다. 근심 측두엽 (MTL)은 알츠하이머병과 같은 신경 퇴행성 질환 과정에 특히 취약하지만, 운동은 중년 및 노인 샘플 모두에서 이 뇌 영역의 부피를 증가시키는 것으로 보입니다. 예를 들어, 노인의 중간 강도 훈련은 6개월에서 12개월로 용량 반응 개선으로 해마 부피를 증가시켜 다른 뇌 영역의 체적 증가없이 규범적 신경 퇴행성 변화 (매년 1-2 %)를 상쇄합니다. 우울증 환자로부터 신경 영상 데이터를 수집하는 몇 안 되는 운동 시험 중 하나에서 우울 증상은 30%의 중도 탈락률과 유의한 치료 그룹 혜택의 부족에도 불구하고 MTL 볼륨 증가 및 언어 기억력 향상과 병행하여 개선되었습니다.

 

대부분의 무작위 대조 시험 (RCT)은 MTL 뇌 영역에 초점을 맞추었지만, 특히 SN 및 ECN 기능에 중요한 PFC 및 두정엽 영역에서 백질 변화도 보고되었습니다. 1년간의 훈련 개입에서 Voss와 동료는 PFC에서 백질 무결성의 미세 구조 매개 변수의 개선을 입증하여 MTL 뇌 영역의 개선과 병행했습니다. 유사하게, LOOK-AHEAD 당뇨병 시험 참가자에 대한 12-28년 추적 검사에서 라이프 스타일 중재 그룹은 9% 낮은 심실 부피와 비교해 50% 낮은 백질 고강도 부피를 보여주었습니다. 우리는 최근 에어로빅 운동이 51주 치료 후 백질 고강도 진행을 안정화한 우울증이 있는 성인의 파일럿 연구에서 병렬 결과를 보고했습니다. 특히, 예비 증거는 저항 훈련 후 유사한 개선을 시사하며, 참가자들은 PFC 백질 부피와 집행 기능의 개선을 보였다.

 

연결 변화에 대한 운동 훈련의 효과는 근본적인 행동 변화에 대한 기능적 중요성을 설명함으로써 구조적 마커에 관한 연구를 확장합니다. 현존하는 연결 연구는 DMN 뇌 구조의 체적 변화와 무관하게 SN 및 ECN 신경 회로에 영향을 미치는 큰 영향을 시사합니다. 예를 들어, 급성 운동은 DMN 기능을 선택적으로 및 적응적으로 억제하는 SN 및 ECN 뇌 영역의 향상된 능력에 의해 나타난 바와 같이 DMN 내에서 효율성을 향상시키고 네트워크 간의 기능 변조를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 인지 제어의 행동 마커의 병렬 개선과 함께, 몇몇 RCT는 운동 훈련이 임상적으로 중요한 신경회로의 연결성을 향상시킬 수 있다고 제안했으며, 일부는 뇌 연결성 마커가 번역 바이오마커로서 가장 중요하다고 제안합니다. 운동 훈련에 대한 이전의 무작위 시험은 ECN 및 DMN 연결성 마커를 개선하고 그에 상응하는 행동 개선을 제안한다. 예를 들어, Voss와 동료들은 노인들 사이에서 12개월간의 유산소 운동 프로그램이 ECN과 DMN 연결성을 향상했으며 그에 상응하는 집행 기능이 향상되었음을 발견했습니다. 특히 DMN은 운동 훈련에 대한 반응성 뿐만 아니라 우울증, 특히 LLD의 발병기전에 널리 연루되어 광범위하게 연구되었습니다. 또한, 점점 더 많은 연구가 중단된 연결성에 대한 더 큰 기준선 증거가 인지 제어 마커의 후속 행동 개선을 예측한다는 것을 시사합니다. 기분 개선에 대해서도 유사한 결과가 보고되었으며, DMN과 ECN의 연결성 변화는 우울증이 있는 성인의 치료 결과 저하 및 인지 기능 장애 증가와 관련이 있습니다.

 

관찰된 연결성 변화는 또한 신경 전달 물질 시스템, 특히 신경 조절 경로 (도파민, 노르에피네프린 및 (세로토닌))의 향상에 기인 할 수 있습니다.

 

이 주장은 운동 후 신경 행동 개선이 도파민성 파괴로 먼저 영향을 받는 집행 기능에서 가장 크다는 것을 시사하는 많은 양의 간접적인 증거에 의해 뒷받침됩니다. 또한, 파킨슨병, 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 및 양극성 장애를 포함하여 기능 장애가 있는 도파민성 / 노르에피네프린 기능 장애가 있는 이질적인 인구에서 병행인지 개선이 관찰되고 운동 관련 도파민 생성 증가. 세로토닌 시스템의 조절은 또한 기분 관련 변화에 대한 급성 운동 훈련의 효과에 중요한 기계론적 역할을 하는 것으로 널리 가정되어 있으며, 적어도 하나의 이전 시험에서 유산소 훈련의 강도가 높을수록 혈장 5-HT 수준이 증가하여 반응 억제 개선과 관련이 있음을 입증했습니다. 종합하면, 이러한 데이터는 모노 아민의 향상된 생산 및 합성이 개선된 영향 조절 및 인지 제어의 중요한 구성 요소이며, 둘 다 자기 조절을 강화한다는 것을 시사합니다.

 

운동 훈련: 행동 메커니즘

인지 및 정서적 반응의 직접적인 조절 외에도 운동 훈련은 정신 건강을 향상하는 적응 행동 반응의 학습을 촉진 할 수 있습니다(그림 1). 자율 규제 능력으로 광범위하게 공식화됩니다. 자기 조절은 방대하지만, 변화의 초 진단 메커니즘인 ER과 인지제어를 포함합니다. 행동 변화의 과학 이니셔티브와 일관되게, 이러한 메커니즘은 다양한 분석 수준에서 평가 가능하고 일관성이 있어야 하며(즉, 행동 메커니즘의 변화는 신경생물학적 변화와 일치해야 함) 확장하여 상호 촉진적일 수 있으므로 하나의 변화가 다른 하나에 영향을 미칩니다. 이전 연구에서 감정과 감정의 조절을 조사했지만, 영향 조절은 전통적으로 자기 조절을 위해 감정이나 감정 표현의 조절로 정의되었습니다. 영향 규제는 또한 전통적으로 ER과 비교하여 집행 기능과 더 밀접하게 관련되어 있습니다.

 

심리적 및 신경인지 메커니즘을 단일 모델에 통합하는 예는 거의 없습니다. 한 가지 가능한 예외는 자기 시스템 이론 (SST)입니다. SST에 따르면, 많은 심리적 장애는 목표 추구의 누적 또는 치명적인 실패로 인해 발생합니다. SST는 우울증에서 가장 널리 사용됐으며, 자기 조절 결핍이 있는 우울한 성인들 사이에서 기존의 치료법보다 우수합니다. 그러나 PA 및 정신 건강에 대한 기계론적 연구와 병행하는 SST의 중요한 개념적 요소는 심리적 기능과 신경 생물학적 비효율성을 통합하여 개인 내의 잠재적인 자기 조절 실패에 이바지한다는 것입니다. 정신 건강에 대한 운동의 차별적 영향은 둘 사이의 효과적인 시너지 효과 부족으로 인해 발생할 수 있습니다. 이 개념은 중재가 누구를 위해 어떤 조건에서 효과가 있는지 이해하고 치료를 조정하는 데 중요 할 수 있습니다.

 

운동 중재를 정신 건강과 연결하는 특정 행동 메커니즘에는 규제 (예 : 각성 용인 및 조절) 및 인지 (예 : 행동에 대한 인지적 통제를 행사하고, 주의를 유지하고, 환경적 요구에 맞도록 주의 및 행동 반응을 유연하게 이동), 이는 정신 건강에 직접적으로 영향을 미칠 수 있으며 자기 효능감 증가를 통해 . 운동은 또한 개인적으로 의미 있거나 보람이 있는 활동에 대한 참여 증가 및 보상 민감성 또는 개선된 체력 (예: 더 적합한 느낌, 개선된 신체 이미지)을 통해 보상 중요성을 강화할 수 있습니다. 행동 메커니즘은 다음과 같이 변화의 신경학적 영역과 광범위하게 일치합니다.

 

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그림 3.

운동 훈련이 정신 건강 결과를 향상하는 행동 메커니즘의 개념적 모델.

 

감정 조절/경험적 회피

운동이 기분에 미치는 영향은 스트레스를 많이 받는 생활 상황에서 기분을 급격히 향상하고 정서조절(ER)을 개선함으로써 운동을 정신 건강과 연결하는 가장 널리 연구된 메커니즘 중 하나입니다. 수용 및 헌신 치료 및 변증법적 행동 치료와 같은 새로운 인지 행동 치료(CBT)는 변화의 핵심 메커니즘으로 정서조절의 어려움을 목표로 합니다. ER은 감정의 인식과 명확성뿐만 아니라 감정의 수용과 감정적 반응을 조절하는 능력을 포함하는 다차원 구조입니다. 중요한 문헌에 따르면 정서조절의 어려움은 정신 건강 문제와 관련이 있으며 정서조절의 개선은 더 나은 정신 건강과 일치합니다. 더 작은 문헌은 결과를 전향적으로 예측하는 이러한 프로세스의 개선을 보여줍니다. 원치 않는 생각과 감정에 대한 경험적 회피 및 회피 대처 (즉, 생각 / 감정을 피하거나 억제하려는 노력)는 특히 해롭고 불안 장애 (공황 장애 포함), 우울증, 약물 남용 및 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)의 발달 및 유지에 이바지합니다. 과잉 경계, 내부 단서에 대한 반응적 또는 충동적 반응, 감정 표시의 어려움(무독증 또는 열악한 인터셉티브 인식)과 관련된 문제도 정신 장애, 특히 PTSD, 경계성 인격 장애 및 섭식 장애와 관련이 있습니다.

 

운동은 부정적인 영향이나 높은 수준의 각성을 견딜 수 있는 개인의 능력을 향상할 수 있습니다. 예를 들어, 고강도 운동은 불안을 모방하는 자율 각성을 유도합니다. 운동하는 동안 개인은 위협적이지 않은 맥락에서 이러한 감각을 경험하며, 혐오스러운 인터셉티브 단서가 예상 될 뿐만 아니라 효과적인 참여를 나타낼 수 있습니다. 이것은 불안과 새로운 연관성을 형성하고 회피 / 탈출 반응을 억제하면서 인터셉티브 감각을 견딜 수 있는 능력을 증가시킬 수 있습니다. 참가자는 또한 페이스 호흡과 같은 각성을 조절하는 기술을 배울 수 있습니다. 운동 훈련, 특히 고강도 인터벌 트레이닝 및 저항 훈련은 또한, 보다 장기적인 목표(예: 피트니스)를 추구하는 데 일시적인 불편함을 유발합니다. 장기적인 이득을 위해 단기간의 불편 함을 허용하는 능력은 충동 조절에 필수적입니다. 몇 주 동안 반복되는 운동 훈련과 점진적인 강도 적정은 참가자가 잠재적으로 고통스러운 내부 경험에 숙달하도록 돕는 데 특히 효과적일 수 있습니다. 따라서 운동은 점진적 노출을 통한 탈감작 기술을 사용하는 기존의 심리 치료 패러다임과 유사하게 훈련의 맥락에서 반응 예방과 점진적 노출을 통합 할 수 있습니다. 다양한 임상 인구를 대상으로 한 연구에 따르면 유산소 훈련은 불안과 불안 민감성을 감소시킵니다. 실제로, 운동 훈련 후 활성화 및 기능이 향상된 대부분 뇌 영역은 DMN 경로 내의 정서적 반응성, 특히 복측 PFC와 피질 하 및 섬 뇌 영역 내에서의 반응성 조절에서 중요성으로 잘 알려져 있습니다. 영향 반응성 감소는 건강에 해로운 회피 또는 정서적 반응 억제의 필요성을 감소시킬 것으로 예상됩니다.

 

별도의 연구 라인은 의도적인 체중 감량 환경에서 운동 훈련 후 도발적인 자극에 대한 정서적 반응성의 변화를 조사했습니다. 이 연구는 행동 훈련 운동이 특히 복부 선조체와 insula에서 두드러진 음식 단서에 대한 참가자 SN 반응성을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 크로스 오버 디자인을 사용한 유사한 연구에서 습관적인 운동가들 사이에서 60 분의 운동은 푸 타멘 및 섬 주위 뇌 영역의 활성화를 고 에너지 음식 신호로 감소시켰다. 유사하게, Cornier와 동료는 체중 감소가 6개월 간의 운동 시험 후 과체중 / 비만 성인의 섬 활성화 감소와 관련이 있음을 발견했습니다. 종합하면, 이 연구는 운동이 음식 단서의 정서적 반응 / 현저성을 감소시켜 충동을 조절하거나 식습관을 조절하는 능력을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 음식 반응의 증가된 조절은 또한 충동 조절 및 자기 조절 능력을 배양하는 데 더 광범위한 영향을 미칠 수 있으며, 이는 물질 사용 위험 감소, 행동 충동성 및 정신 건강 기능의 전반적인 개선에 중요합니다.

 

인지 제어/유연성

운동 훈련 프로그램에는 종종 중재 전달의 맥락에서, 특히 가정 기반 훈련 패러다임의 경우 행동 변화 전략이 포함됩니다. 행동 변화 전략에는 목표 설정, 활동 계획(행동 활성화 포함), 적응형 문제 해결, 피드백 제공 및 자기 모니터링과 같은 행동 자기 조절 기술을 포함하며, 이 모든 것이 기존 CBT의 핵심 요소와 겹칩니다. 이러한 전략이 정신 건강 상태를 가진 개인의 행동 시험에서 활용되면 적극적인 치료 역할을 할 가능성이 크며 치료 개선을 부분적으로 설명 할 수 있습니다. 아래에 자세히 설명하고 있듯이 효과적인 행동 참여와 자기 모니터링은 우울증과 불안이 있는 개인에게 자주 손상됩니다. 따라서 이러한 기술 세트를 배양하는 중재는 운동 적정 및 유지 서비스에서 임상적으로 관련된 기술 영역의 경험적 실습 기회를 제공할 수 있습니다.

 

기존의 운동 훈련 프로그램은 참가자들에게 운동 참여 및 유지를 최적화하기 위해 구체적이고, 측정 가능하며, 달성할 수 있고, 현실적이고, 시기적절한(SMART 목표) 목표를 식별하고 구현하도록 가르칩니다. SMART 목표를 설정하고, 목표를 향해 노력하고, 반복적인 진행 상황을 평가하는 과정을 통해 참가자는 자신에 대한 현실적인 기대치를 키우고 행동 통제 감각을 내면화합니다. 현실적인 목표 설정 및 달성은 또한 자제력을 높이고, 선택 의지를 늘리고, 자아 개념과 새롭고 긍정적인 연관성을 확립함으로써 응급실에 이바지합니다. 자체 모니터링 프로세스(행동 및 그 결과 추적)는 또한 부적응 행동 패턴을 식별할 뿐만 아니라 효과적인 행동을 식별하고 반복하는 더 큰 능력을 구축할 수 있습니다.

 

우울증과 불안을 포함한 여러 정신 건강 상태는 인지 유연성과 주의력 조절의 장애로 유명합니다. 어려움에는 열악한 설정 이동 능력(즉, 작업 간 전환 또는 피드백에 대한 응답 동작 변경의 어려움), 선택적 주의 및 산만함이 포함됩니다. 지속적인 주의력과 경계는 또한 많은 정신 건강 상태, 특히 우울증에서 손상되며, 환자는 장기간에 걸쳐 목표 지향적 목표에 대한 참여를 유지하는 데 어려움을 겪습니다. 반추 또는 과도한 걱정과 같은 경쟁적인 인지 과정은 효과적인 작업 수행에서 주의를 돌리고 정서적 고통을 증가시킬 수 있습니다.

 

인지 유연성과 실행 기능을 포함한 인지 제어 영역의 장애는 행동 치료 결과와 반복적으로 연관되어 있습니다. 유사하게, 인지 유연성과 실행 기능을 향상하는 행동 치료는 우울증과 불안 결과에 유리하게 영향을 미치는 경향이 있습니다. 예를 들어, 인지 유연성은 마음 챙김 기반 스트레스 감소의 추정 치료 메커니즘으로, 훈련 후 ECN 뇌 영역 내에서 휴식 상태 연결성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 위에서 언급했듯이 운동 훈련은 실행 기능 과 ECN 뇌 영역 내의 연결성에 우선적으로 유리한 효과가 있는 것으로 보입니다. 특히, 인지 통제가 좋지 않은 것은 부적절한 PA 유지의 강력한 예측 인자이기도 하며, 이는 인지 통제가 좋지 않으면 PA 참여를 위한 자기 조절 기술의 초기 습득과 시간이 지남에 따라 유지를 위한 이러한 기술의 활용 모두에 장벽이 될 가능성이 있음을 시사합니다.

 

몇 가지 새로운 CBT는 비생산적인 정신 활동에 대한 참여를 줄이고 현재 순간에 있을 수 있는 능력을 향상하기 위해 마음 챙김을 가르칩니다. 운동 훈련 프로그램은 특히 운동이 충분히 어려운 경우 현재에 주의를 기울이고 유지하는 능력을 향상할 수 있습니다. 이 경우 활동에 효과적으로 참여하려면 작업에 대한 완전한 관심과 좁아진 자극 세트(예: 호흡 및 호흡 속도 조절 능력)에 대한 인식이 필요합니다. 이러한 행동 메커니즘은 아래에 자세히 설명 된 바와 같이 일부 자극 (위에서 설명)의 현저성 및 보상 강화의 신경 생물학적 매개 감소와 함께 변경될 수 있습니다.

 

자기 효능감

개인의 자기 조절 행동은 또한 자기 효능감에 대한 겹치는 영향을 통해 정신 건강 기능에 중요합니다. 광범위하게 정의된 자기 효능감은 구체적이고 개인적으로 중요한 목표를 달성할 수있는 능력에 대한 개인의 자신감을 나타냅니다. PA에 대한 더 큰 참여는 신체 이미지 및 신체적 삶의 질 향상과 관련된 운동 자기 효능감을 증가시키고 시간이 지남에 따라 지속적인 PA 유지 가능성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 위에서 검토한 많은 영역은 성과 달성 모니터링, 행동 모델링, 사회적 설득 및 생리적 상태의 적응적 해석을 포함하여 향상된 자기 효능감의 주요 개념적 요소와 밀접하게 일치합니다. 최근의 메타 분석 종합은 운동 중재가 청소년 및 성인 코호트 (ES = 0.59)에서 자기 효능감에 적당히 큰 개선을 제공한다는 것을 시사한다. 행동 변화 전략의 총 수는 사용된 특정 전략에 관계없이 개선된 PA와 가장 강력한 연관성을 보여줍니다.

 

강화/보상

강화 또는 적응 보상의 빈곤은 부정적인 영향 (예: 우울증)을 증가시키거나 긍정적인 감정을 증가시키기 위한 부적응 행동 패턴의 발달 (예: 약물 남용)으로 이어질 수 있습니다. 행동 활성화를 통한 우울증 치료 메커니즘으로서 강화제/보상 증가에 대한 광범위한 문헌이 있습니다. 수용 및 헌신 치료와 같은 최신 CBT는 행동 활성화를 특히 개인 가치와 연결하며, 이는 강화 가치를 높이거나 확립 작업의 기능을 수행하거나 활동 참여를 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 행동 활성화에는 종종 운동이나 다른 형태의 PA가 포함되므로 긍정적인 강화의 기회를 늘리고 손실과 보상에 대한 현실적인 기대치를 키울 수 있으며, 둘 다 정신 건강을 향상할 수 있습니다. 또한, 보상 민감도의 개인차는 습관적 PA 및 유지 관리의 자기 강화 특성과 관련된 PA의 중간적이고 긍정적인 결과 (예: 기분 또는 체력 향상)에서 관찰된 이질성 일부를 설명 할 수 있습니다.

 

역기능 보상 민감도는 우울증의 위험을 증가시키는 핵심 기능이며 많은 치료적 개입의 실행에 대한 주요 장벽으로 작용합니다. 운동 훈련은 도파민 기능을 증가시켜 보상 민감도를 향상하는 것으로 가정되었습니다. 목표 지향적 행동에 초점을 맞추면 복측 PFC 및 복부 선조체 내에서 하향식 활성화를 강화하고 스트레스가 많은 활동 중에 섬 및 편도체 활성화를 하향 조절하는 것으로 나타났습니다. 습관성 PA에 종사하는 개인은 급성 운동 훈련 후 앉아있는 사람들과 비교하여 중요한 도파민 허브인 복부 선조체의 차별적인 활성화를 보여줍니다. 습관적인 PA에 익숙한 개인은 또한 앉아있는 상대에 비해 향상된 보상 시스템 기능을 보여주며, 이는 체력에 따라 다르지 않은 것으로 보입니다.

 

맞춤형 치료를 위한 향후 방향

운동을 정신 건강과 연결하는 신경학적 및 행동적 메커니즘과 이들이 시너지 효과를 발휘하여 결과를 생성하는 방법을 명확하게 지정하는 것은 훈련 참여를 강화하고 개인 또는 개인 그룹의 결과를 최적화하기 위한 운동 프로그램 설계에 영향을 미칠 수 있습니다. 기존의 신경 생물학적 차이는 운동 중재가 효과적으로 참여하는 정도를 설명하거나 운동 훈련의 맥락에서 간접적인 혜택 메커니즘을 제안 할 수 있습니다. 반복되는 측정 및 네트워크 분석은 아마도 상호 촉진적인 요소 간의 연관성을 푸는 데 도움이 될 수 있습니다.

 

위에서 검토한 바와 같이, 신경 가소성의 신경생물학적 마커와 자기 조절 기능의 행동 마커는 모두 미래의 운동 훈련 패러다임 개발에 관련성이 있습니다. 향후 연구에서는 중재 참여를 최적화하기 위해 신경 가소성의 표현형 마커를 중재 개발에 통합해야 합니다. 예를 들어, 무딘 보상 민감도를 가진 개인은 초기 운동 참여에 어려움을 겪을 수 있으므로 감독된 훈련 프로그램에 적절하게 참여하거나 완료할 가능성이 작습니다. 이러한 개인은 활동의 더 점진적인 적정, 훈련 세션 전에 동기 부여 프라이밍 또는 외부 소스를 사용한 보상 강화 단서의 향상으로부터 이점을 얻을 수 있습니다. 유사하게, 인지적 유연성 및 / 또는 실행 기능 장애의 증거가 있는 개인은 운동 유지에 어려움을 겪을 수 있으며 더 큰 외부 규제 지원 (예: 구조화된 수업 또는 배우자와의 운동) 또는 최적의 ER을 위한 지속적인 PA의 가능성을 높이기 위해 추가 자가 관리 훈련을 받는 것이 도움이 될 수 있습니다.

 

향후 연구에서는 또한 치료 참여의 기준 예측 인자와 치료 개선 메커니즘으로서 시간에 따른 참가자 간의 자기 조절 기술의 개인차를 체계적으로 평가하고 정량화해야 합니다. 기준선에서 자기 조절 기술의 개인차를 지정하면 효과적인 치료 매칭 (성공할 가능성이 더 큰 운동 프로그램 또는 기술 결핍을 해결하고 전반적인 건강과 웰빙을 개선할 가능성이 더 큰 프로그램에 개인을 일치하거나 결과를 최적화하기 위해 기존 개입을 조정할 수 있습니다. 예를 들어, 영향을 조절하는 데 어려움을 겪는 개인은 정서적 또는 인터셉티브적 불편 함을 피하는 경향이 있으며, 고통스러운 과거 경험이나 각성이 위험하다는 부정확한 믿음으로 인해 각성에 대한 민감도가 증가 할 수 있습니다. 정확한 기원에 관계 없이 이러한 행동 경향은 활동의 차별적 적정, 산만 기술의 더 많은 사용 또는 인터셉티브 단서에 대한 자기 참조 주의에 지나치게 의존하지 않는 외부 생체 인식 소스(예: 심박수)를 기반으로 한 적정을 위한 자체 모니터링의 필요성을 시사합니다. 이 참가자들은 또한 혐오스러운 단서를 피하거나 피하려는 충동에 저항하거나 시간이 지남에 따라 점차 확장될 수가 있는 관용의 기간에 지속할 수 있도록 각성을 조절하는 전략을 사용하여 숙달을 얻도록 훈련받을 수 있습니다.

 

또한, 향후 RCT는 더 나은 정신 건강 결과를 달성하기 위해 신경 가소성 프라이밍의 상대적 중요성을 결정하기 위해 최적화 설계를 사용하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 우울증을 치료하기 위해 순차적 무작위 배정을 사용하는 RCT는 연결성 또는 실행 기능 변화에 따라 참가자를 다시 무작위 배정 할 수 있으며, 이는 치료 반응성의 중간 마커로서 향상된 신경 가소성을 시사한다. 유사하게, 운동 유지 관리를 조사하는 시험은 사회적 지원의 통합 또는 운동 훈련 장비에 대한 더 큰 접근을 포함하여 자기 규제 능력이 낮은 개인들 사이에서 외부 지원 전략을 제공함으로써 이점을 얻을 수 있습니다. 이러한 개인은 행동 수정을 스스로 시작하거나 운동 유지를 위해 행동 반응을 유연하게 조정할 가능성이 작아 결과에 대한 추가 환경 지원이 중요합니다.

 

결론

결론적으로, 유산소 및 저항 운동 훈련은 정신 건강 상태, 특히 우울증과 불안의 치료 및 관리에 대해 약속을 하고 있습니다. 새로운 증거는 근본적인 신경 가소성의 변화가 이질적인 치료 이점을 설명하는 중요한 개인차일 수 있음을 시사합니다. 또한, 기준선 또는 중재 관련 변화에서 신경 가소성의 근본적인 개인차는 정신 건강에 필수적인 행동 자기 조절 기술을 개발하고 유지하는 개인에게 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 요인들은 시너지 효과를 발휘하여 정신 건강에 대한 운동의 장기적인 영향을 예측하는 “선순환”을 만듭니다. 운동을 정신 건강 개선과 연결하는 신경 생물학적 및 행동 메커니즘을 명확하게 지정함으로써 치료 효과를 최적화하고 최대 이익을 위해 훈련 접근법을 개인화 할 수 있습니다.

LLD: late-life depression

SN: salience network

ECN: executive control network

DMN: default mode network

ER: emotion regulation

LLD: 말기 우울증

SN: Salience 네트워크

ECN: 경영진 제어 네트워크

DMN: 기본 모드 네트워크

ER: 감정 조절

파지 요법: 생물학적 메커니즘에서 미래 방향으로

REVIEW| VOLUME 186, ISSUE 1, P17-31, JANUARY 05, 2023

Phage therapy: From biological mechanisms to future directions

Steffanie A. Strathdee, Graham F. Hatfull, Vivek K. Mutalik, Robert T. Schooley

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01461-1

의 간단 번역입니다.

 

요약

항생제 내성 비율이 증가함에 따라 100년 전에 발견된 박테리아의 자연 포식자인 박테리오파지 (파지) 연구가 활성화되었습니다. 파지를 치료적으로 사용하기 위해서는, 이들은 (1) 바람직하게는 용균이고, (2) 박테리아 숙주를 효율적으로 죽이고, (3) 부작용을 배제하도록 완전히 특성화되어야 한다. 치료 파지를 개발하려면 여러 이해 관계자의 공동 노력이 필요합니다. 본원에서, 우리는 파지 요법의 최신 기술을 검토하여, 생물학적 메커니즘, 임상 적용, 나머지 과제, 및 자연 발생 및 유전자 변형 또는 합성 파지를 포함하는 미래 방향을 다룹니다.

 

키워드

박테리오파지 요법, 파지 요법, 박테리오파지, 파지

 

소개

2022년에 항생제 내성(AMR)의 글로벌 건강 영향에 대한 첫 번째 종합 평가에서는 2019년에 4.95백만 명이 AMR과 관련이 있으며 1.2백만 명이 직접 기인하는 것으로 추정되었습니다. 이러한 사망 대부분은 저소득 및 중간 소득 국가에서 발생했으며 4분의 3은 이전에 세계 보건기구 (WHO)에서 우선 병원체로 확인된 6종의 박테리아에 의해 발생했습니다. 이 보고서는 이환율, 사망률 및 장애에 대한 AMR의 규모가 적어도 인간 면역 결핍 바이러스 및 말라리아의 규모만큼 크다는 것을 확인했지만 AMR의 발병률은 COVID-19 대유행 기간 크게 악화하였습니다.

 

AMR이 증가하는 이유는 식품 산업, 축산 및 의약품에서 항생제의 오용 및 남용뿐만 아니라 제약 회사가 항생제 발견 및 개발을 점점 더 거부함에 따라 항생제 파이프라인이 감소하는 것을 포함합니다. 또한, 일부 병원체는 본질적으로 항생제 내성이 있으며 현재 사용 가능한 약제로 치료하기가 어렵습니다. 현재 추세에 큰 변화가 없다면 2050년까지 최소 10백만 명이 AMR로 사망할 것으로 추정되며, 이는 주로 생산성 손실로 인해 연간 1조 달러의 비용이 듭니다.

 

증가하는 AMR 위기는 대안에 관한 연구를 활성화했으며 가장 유망한 방법의 하나는 박테리오파지 요법입니다. 박테리오파지는 거의 40억 년 동안 박테리아와 공진화한 박테리아의 자연 포식자입니다. 생물권의 약 1031 박테리오파지 입자는 지구상에서 가장 오래되고 가장 풍부한 유기체로 여겨집니다. 매일 300억 개 이상의 파지 입자가 인간 조직 안팎으로 이동하는 것으로 생각되며, 다양한 미생물군집의 청지기 역할을 합니다. 많은 연구자들이 1896년까지 파지의 세균 용해 활성으로 보이는 것을 목격했지만, 1917년이 되어서야 독학으로 미생물학자인 펠릭스 데렐(Felix d’Herelle)은 범인이 박테리아의 기생충임이 틀림없다고 추론하여 박테리오파지(그리스어에서 파생되었으며 “박테리아를 먹는 사람”을 의미함)라고 명명했습니다.

 

d’Herelle이 1919년 세균성 이질로 고통받는 어린이를 치료하기 위해 파지 제제를 성공적으로 사용한 후, 파지 요법은 페니실린이 처음 시장에 출시되기 훨씬 전인 1930년대에 인간과 동물의 박테리아 감염을 치료하는 데 광범위하게 사용되었습니다. 첫 번째 파지 치료 프로그램은 현재 조지아 트빌리시에서 열렸고 폴란드 브로츠와프에서 또 다른 프로그램이 열렸습니다. 두 프로그램 모두 오늘날까지 존재합니다. 그러나 1940년대 초 제2차 세계대전이 페니실린을 시장에 출시한 후 파지 요법은 서구에서 인기를 잃었습니다. 박테리아 감염에 대한 페니실린과 미래의 항생제의 광범위한 스펙트럼 활성은 박테리아가 파지가 결합할 수 있는 특정 표면 분자를 발현해야 하고 진입 후 파지를 비활성화할 수 있는 세포 내 방어가 부족한 파지에 비해 이점으로 간주하였습니다. 더욱이 전후 미국과 소련 간의 적대감은 구소련 블록에서 나온 과학에 대한 불신과 앞으로 수십 년 동안 파지의 치료적 사용에 대한 만연한 의심을 불러일으켰습니다.

 

지난 5년 동안 파지 치료는 파이프라인에 새로운 항생제가 거의 없는 AMR 문제가 증가하고 생명을 위협하는 다제 내성 박테리아 감염을 성공적으로 치료하기 위해 파지 요법이 사용된 세간의 이목을 끄는 보고가 증가함에 따라 활성화되었습니다. 이 분야를 방해했던 이전의 한계는 이제 고처리량 시퀀싱, 균유전체학, 유전 공학 및 합성 생물학의 발전으로 극복되고 있습니다. 이로 인해 자금 지원 기관은 임상 시험뿐만 아니라 생명공학 신생 기업 및 제약 회사의 새로운 투자를 지원하도록 장려했습니다. 여기에서는 생물학적 메커니즘, 임상 적용, 남은 과제 및 향후 방향을 다루는 파지 치료의 최첨단 기술을 검토합니다.

 

파지 생물학

파지는 바이러스이며 모든 일반적인 바이러스 특성이 있습니다: 숙주 외부에서 복제하지 않고, 상대적으로 작은 게놈을 가지고 있으며, 복제를 위해 숙주 기계를 광범위하게 사용하며, 엄격한 숙주 세포 특이성을 나타냅니다. 비리온 형태에는 여러 가지 유형이 있지만 가장 일반적인 것은 DNA가 꼬리에 부착된 캡시드(머리) 내에 캡슐화되는 이중 가닥 DNA(dsDNA) 꼬리 파지입니다(그림 1). 감염은 꼬리 끝을 박테리아 세포벽에 부착하고 캡시드에서 세포막을 통해 세포질로 게놈을 주입함으로써 시작됩니다. 단백질성 캡시드와 꼬리는 세포 외부에 남아있습니다.

 

그림 1 치료적으로 유용한 파지의 예

(A 및 B) 박테리오파지 머디 (A)와 마에스트로 (B)는 각각 농양균과 바우마니니균 감염을 치료하기 위해 사용되었다. 머디는 dsDNA 게놈을 포함하는 정이십면체 캡시드와 유연한 비수축 꼬리를 가진 사이포바이러스 형태를 가지고 있다. 이들 파지의 꼬리 끝에 있는 구조는 박테리아 세포 표면의 특정 수용체를 인식한다. 눈금 막대, 100nm. 그레이엄 해트풀과 아드리아나 캐롤라이나 에르난데스가 제공하는 이미지.

 

대부분의 파지는 용균성 또는 용원성으로 분류될 수 있다. 감염 시, 용균 파지는 초기 파지 유전자 발현, 게놈 복제, 비리온 구조 및 조립 유전자의 후기 용균 발현, 완전히 포장된 입자의 조립 및 마지막으로 박테리아 용해를 포함하는 단일 발달 프로그램을 추구합니다. 용원성 파지는 또한 이러한 용균 성장 패턴을 따를 수 있지만, 감염 초기에 용균 성장을 겪을 것인지 아니면 용균 생성을 확립할 것인지에 대한 “결정”이 내려집니다. 용균 빈도는 파지, 숙주 및 조건에 따라 몇 퍼센트에서 대부분 감염까지 엄청나게 다양합니다. 용원성에서, 용균 성장에 필요한 유전자는 꺼지고, 일부 파지는 염색체 외 (plasmidial) 자율 복제를 사용하지만 파지 게놈은 일반적으로 숙주 염색체에 통합되어 프로 파지로 확립된다. 용균 파지는 그들이 감염시키는 박테리아 세포의 매우 높은 비율을 죽이므로 치료 고려에 적합합니다. 대조적으로, 높은 비율의 세포가 용원성 파지 감염 후 (리소겐으로서) 생존하므로 용원성 파지는 치료를 위한 잘못된 선택입니다. 그러나 이들은 의무적으로 용해되도록 조작되어 (아래 참조) 치료 후보로 전환 될 수 있습니다.

 

파지에 의해 생산적으로 감염된 다양한 박테리아가 숙주 범위로서 정의된다. 각 파지는 특정 숙주 범위를 가지며 박테리아 속 내의 많은 종을 감염시키고 때로는 다른 속의 많은 종을 감염시키는 “광범위”하거나 박테리아 종 내에서 하나 또는 소수의 분리 물만 감염시키는 “좁은” 것일 수 있습니다. 이러한 제한된 숙주 선호도는 박테리아가 용균 파지 감염에서 살아남기 위해 진화하고 파지가 감수성 숙주에 접근하기 위해 공진화해야 하는 약 30억 년의 미생물 전쟁에서 비롯됩니다. 이러한 역학은 박테리아의 다양한 바이러스 방어 시스템(예: 제한 변형[RM] 및 CRISPR-Cas) 및 파지의 대응 방어 시스템(예: 항-RM 및 항-CRISPR)을 통해 미생물 진화에 큰 영향을 미쳤습니다. 따라서 파지 숙주 범위는 세포 표면에서의 사전 DNA 주입 과정 (예: 수용체 인식) 및 DNA 감염 후 방어 모두에 의해 결정됩니다.

 

파지의 긴 진화 기간은 몇 가지 주요 게놈 특징에 반영됩니다. 첫째, 파지는 게놈적으로 매우 다양합니다. 이것은 Mycobacterium smegmatis의 단일 균주를 감염시키는 파지의 2,000개의 시퀀싱 된 게놈에 따라 설명되며, 서로 적은 유전자를 공유하고 각 유형 내에서 큰 변이가 있는 30개 이상의 서로 다른 게놈 유형을 포함합니다. 파지 게놈은 일반적으로 겹치는 단백질 코딩 및 때로는 RNA 코딩 유전자로 단단히 채워져 있으며 기능을 알 수 없는 비교적 작은 유전자 (UKF)로 가득 차 있습니다. 결과적으로, 평균 파지 유전자 크기는 박테리아 유전자의 약 2/3에 불과하다. UKF 유전자는 일반적으로 용균 성장에 필요하지 않지만 많은 유전자가 파지 입자 및 파지-숙주 역학의 효율적인 생산에 영향을 미칠 수 있습니다. 마지막으로, 파지 게놈은 모자이크 현상이 널리 퍼져 있으며, 단일 유전자 (또는 유전자의 작은 하위 집합)는 다른 관련이 없는 파지의 다른 게놈 맥락에서 발견됩니다. 이것은 긴 진화 동안 불법적인 (서열 독립적) 재조합 사건의 결과일 가능성이 큽니다.

 

자연 발생 파지

자연적으로 발생하는(또는 “환경”) 파지는 바다, 호수, 토양, 식물과 동물을 포함하여 박테리아가 발견되는 지구상의 거의 모든 틈새시장에서 찾을 수 있습니다. 파지는 종종 박테리아 숙주가 존재하는 환경에서 풍부합니다. 따라서 환경 파지에 대한 사냥은 하수 처리장 및 동물 또는 인간 공동체의 하류 폐기물과 같이 관심종의 박테리아가 과다하게 발견되는 위치에서 수행될 수 있습니다. 일반적으로 관심 위치의 물 또는 토양 샘플은 0.22미크론 필터를 통과하여 박테리아, 곰팡이와 바이러스보다 큰 기타 개체를 제거합니다. 여액은 용균 파지가 요구되는 박테리아의 잔디밭이 뿌려진 판 상에 겹쳐지거나, 바람직한 파지의 농축을 촉진하기 위해 박테리아가 숙주와 함께 배양될 수 있다. 그런 다음 한천에 플라크 (클리어런스 영역)가 나타나는 플레이트가 관찰되어 해당 위치의 박테리아가 용해되었음을 나타냅니다. 파지는 성장을 지원하고 증폭하는 박테리아에 대한 연속 통과 때문에 플라크 정제될 수 있습니다. 이러한 사냥은 정교한 장비가 거의 없는 비교적 저렴한 비용으로 수행할 수 있습니다. 일반적으로 지리와 파지 유전자형 사이에는 강한 상관관계가 없는 것으로 보이지만, 적어도 일부 병원체에 대한 파지 발견을 쉽게 할 수 있는 추가 조사가 필요합니다.

 

숙주를 사용할 수 없거나 실험실에서 쉽게 배양할 수 없으므로 쉽게 분리할 수 없는 자연 발생 파지가 많이 있을 수 있습니다. 파지 게놈은 메타게놈 샘플에서 확인되었으며 매우 클 수 있으며 대체 유전 코드를 사용합니다. 이들에 대해 가능성이 있는 숙주를 예측할 수 있지만, 이러한 예측 및 용균 전파에 대한 실험적 검증은 입증되지 않았습니다. 파지 검색은 또한 특정 바람직한 특성을 갖는 파지를 식별하도록 설계될 수 있다. 이 접근법을 사용한 한 가지 예는 다중 약물 유출 시스템 MexAB 및 MexXY의 외막 포린 M (OprM)을 수용체 결합 부위로 사용하는 슈도모나스 OMKO1의 발견으로 이어졌습니다. 슈도모나스 OMKO1의 이러한 특성은 유출 펌프의 변화로 인한 파지에 대한 내성이 항생제 감수성을 동시에 증가시키는 진화적 절충안을 제시하기 때문에 특히 치료적 관심이 있습니다.

 

임상 사용을 목적으로 하는 파지는 광범위한 특성 분석이 필요합니다. 이러한 특성화에는 일반적으로 숙주 범위의 정의, 파지 종분화를 위한 전체 게놈 시퀀싱 및 AMR을 코딩하는 유전 요소 검색, 및 용해 능력을 시사하는 독소 코딩 유전자 또는 유전 요소가 포함됩니다. 임상 사용 전에, 파지는 적절하고 잘 특성화된 숙주에 전파되어야 하며, 내독소 수준 또는 기타 잠재적으로 유해한 물질을 제거/감소시키기 위해 정제되어야 한다. 비응급 상황에서 임상적으로 사용되는 파지는 GCP(Good Clinical Practice) 조건 또는 이러한 수준의 엄격함에 가까운 조건에서 준비해야 합니다. 번식하는 균주는 자발적으로 방출된 프로파지 유래 입자로 용해물의 오염을 피하고자 프로파지가 없어야 합니다.

 

문헌에 보고된 치료 성공의 수가 증가하고 있음에도 불구하고 용균성 파지를 식별하는 과정은 여전히 제한적입니다. 한 세기 이상의 파지 사냥은 대부분의 (전부는 아니지만) 임상적으로 중요한 박테리아 종에 대한 숙주 범위를 갖는 용균 파지의 수집을 해 왔습니다. 점점 더 접근하기 쉬운 데이터베이스는 학계 및 상업적 파지 은행에 보관된 관심 있는 파지를 검색하는 것을 가능하게 했다. 최근의 많은 연구는 파지 수용체를 체계적으로 특성화하는 것의 중요성과 파지 내성 프로파일의 유전적 기초를 강조했습니다. 이러한 노력은 파지 칵테일의 합리적인 설계를 가능하게 할 수 있습니다. 유익한 임상 표현형 및 결과를 향한 파지 내성의 진화를 이용합니다. 파지 조종을 촉진하기 위한 지시된 진화 및 파지 내성을 이용하기 위한 진화적 트랩과 같은 추가 접근법은 환경적으로 공급된 파지의 임상적 유용성을 확장하고 개선할 수 있는 추가적인 기회를 제공합니다.

 

잘 특성화된 파지 뱅크는 치료용 파지가 임상적 사용을 위해 공급될 수 있는 라이브러리 역할을 할 수 있으며, 유전자 변형 파지의 출발 물질로서 또는 완전 합성 파지의 구축을 위한 지적 프레임워크로서 기능할 수 있다(하기 참조). 합리적인 제형을 위해 잘 특성화된 파지 수집이 항상 요구되지만, 점점 더 많은 수의 박테리아-특이적 파지 뱅크가 개별 환자 또는 임상 시험에서 사용하기 위해 고도로 집중된 파지 검색을 허용하기에 충분히 특성화되었다. 주어진 박테리아 균주로부터 대부분의 임상적 단리물을 커버하는데 필요한 파지 뱅크의 크기는 파지 생물학 및 표적 병원체 유전학 및 상호작용 결정인자에 크게 의존한다. 황색포도상구균(S. aureus)의 경우, 비교적 넓은 숙주 범위를 갖는 파지가 확인될 수 있고, 적합한 파지 라이브러리는 단지 20 또는 30개의 파지로 구성될 수 있다. 파지 숙주 범위가 더 좁은 Acinetobacter baumanni와 같은 박테리아 종은 유사한 범위를 제공하기 위해 300개 이상 파지의 파지 라이브러리가 필요할 수 있습니다. 박테리아 종 내의 파지 숙주 범위는 박테리아 종을 겨냥한 파지의 하나 이상의 “고정 칵테일”을 개발하는 것이 가능한지 아닌지에 대한 중요한 결정 인자이다. 이러한 칵테일은 더 넓은 숙주 범위의 파지가 이용 가능한 박테리아 종(예를 들어, S. 아우레우스 및 P. aeruginosa)의 치료를 위해 제안되었다. 그러나, 이러한 칵테일은 현재 A. baumannii 또는 Mycobacterium abscessus와 같은 주로 좁은 범위의 파지를 갖는 박테리아 종의 치료에는 적합하지 않다. 이러한 유기체는 맞춤형 파지 칵테일 또는 더 넓은 숙주 범위의 파지 개발에 초점을 맞춘 파지 공학을 해야 합니다. 고정 파지 칵테일은 생산 및 배포가 간단하다는 이점을 제공하지만 다가 칵테일이 부족할 수 있지만, 맞춤형 칵테일은 종종 다가 칵테일을 제공하지만, 임상 개발 및 임상 사용 모두에 더 복잡한 문제를 제기합니다.

 

파지 요법

전술한 바와 같이, 파지 식별 및 생산을 위한 보다 널리 이용 가능한 기술과 결합한 다수의 세간의 이목을 끄는 잘 설명된 임상 사례 보고는 지난 몇 년 동안 임상 의학에서 파지의 더욱 광범위한 사용으로 이어졌습니다. 미국에서는 식품의 약국 (FDA)의 긴급 연구 신약 프로세스가 이러한 경험 대부분이 수행된 규제 프레임워크를 제공했습니다. 유럽의 규제 체계는 좀 더 이질적이지만 최근에는 더 중앙 집중화되고 체계화되기 시작했습니다. 확립 된 파지 치료 프로그램은 현재 미국, 벨기에, 프랑스 및 스웨덴에 존재하며 조지아 공화국과 폴란드의 오랜 프로그램 외에도 존재합니다. 유럽과 호주에서는 치료 적용을 쉽게 하기 위해 표준화된 파지 치료 프로토콜을 개발하는 데 협력 이니셔티브가 성공적이었습니다. 가장 최근에 영국은 국민 건강 서비스를 통해 자비로운 사용 파지 치료 요청을 고려하기 시작할 것이라고 발표했습니다.

 

미국에서 파지의 임상 개발 규제는 생물 제제 평가 및 연구 센터 (CBER)의 FDA 백신 연구 및 검토 사무소 (OVRR)에서 감독합니다. OVRR은 파지 제조의 안전성, 순도, 효능 및 일관성에 관한 규제 감독을 제공할 수 있는 장비를 잘 갖추고 있습니다. FDA의 규제 감독하에있는 모든 약물의 경우와 마찬가지로 파지 제품의 면허는 인간의 질병을 치료, 예방, 치료 또는 완화하는 것으로 입증되어야합니다. 항균제로서의 가장 간단한 임상 적용에서 임상 효능에 관한 규제 결정은 처음에는 “전통적인”항생제의 효능을 결정하는 데 사용 된 것과 유사한 고려 사항을 기반으로 할 것입니다.

 

이전 사례 시리즈는 다양한 해부학적 부위에서 파지 단독 또는 항생제와 병용 한 감염 치료에 관해 설명합니다. 치료 성공이 환자의 하위 집합에서 보고되었지만, 두 가지 특징은 파지 요법에 대한 보다 최근의 경험과는 대조적입니다. 첫째, 이 초기 시대의 파지 생산 기술은 대부분의 치료 과정이 경구, 국소, 방광 내, 직장 내 또는 흡입 전달 경로로 투여될 것을 요구했습니다. 둘째, 파지는 종종 치료 중인 특정 유기체에 대한 활성에 대한 시험관 내 평가를 거치지 않은 파지의 불완전한 특성화 혼합물로 투여되었다. 최근 몇 년 동안 파지 감수성 검사 분야에서 상당한 진전이 있었지만, 분석 방법론은 아직 완전히 체계화되지 않았으며 임상 활성에 대한 예측값은 상당한 추가 평가가 필요합니다.

 

지난 10~15년 동안 PubMed.gov에 관한 문헌의 양에 반영된 보다 상세한 사례 보고서가 점점 더 많이 발생했습니다(그림 2A). 사례 보고서와 관련된 선택 편향에 대한 허용으로 폐 감염과 이식된 혈관 및 정형 외과 장치의 감염은 설명된 사례의 절반 이상을 차지합니다. 더욱 현대적인 경험 대부분은 최적화된 배경 항생제 치료에 파지를 추가했다고 보고했습니다. GCP 등급에 가까운 치료 파지를 제조할 수 있게 하는 기술의 개발과 함께, 파지 요법은 점점 더 정맥 주사로 전달되고 있다. 인간과 동물에 대한 파지 투여의 안전성에 대한 최근의 포괄적인 검토는 경로와 관계없이 파지 투여가 일반적으로 잘 용인된다는 결론을 내렸습니다. 비경구 전달 경로는 덜 엄격하게 준비된 파지의 사용을 허용하지만, 감염 부위로의 효율적인 전달은 여러 요인에 의해 손상될 수 있습니다. 예를 들어, 장 감염의 파지 치료에는 위산이 생존력을 파괴 할 수 있는 위를 지나 파지의 전달을 보장하는 제형이 필요합니다. 파지의 국소 투여는 그의 전달을 위해 사용되는 비히클에서 파지의 안정성 및 치료 중인 감염의 해부학에 주의를 요구한다. 폐 감염의 치료에서 파지의 에어로졸화 투여가 널리 이용되고 있지만, 그 파지를 위해 사용되는 특정 분무기에서 각 파지의 안정성에 대한 주의가 중요하다. 파지의 정제를 위한 효율적인 방법론의 개발은 정맥 내 투여를 가능하게 하고, 원칙적으로 국소 또는 경구 투여 경로에 의해 신뢰성 있게 접근할 수 없는 해부학적 부위로의 파지를 전달할 수 있게 하였다. 여기에는 특히 전신 감염과 이식된 보철 장치의 감염이 포함됩니다. 정맥 내 투여된 파지는 일반적으로 1~3시간 동안 혈류에서 제거되지만 순환하면서 감염 부위에 도달한 다음 치료 중인 병원체에 전파될 수 있습니다. 파지 준비는 이 경로에서 잘 견디며 입원 환자 및 외래 환자 환경 모두에서 제공될 수 있습니다. 특히 면역 능력이 있고 더 긴 치료 과정이 필요한 환자에서 정맥 투여에 대한 우려는 투여된 파지에 대한 적응성 면역 반응이 치료 효능을 손상할 가능성과 관련이 있습니다. 파지 요법을 받는 일부 환자에서 파지 특이적 면역 반응이 보고되었지만, 치료 결과에 미치는 영향은 다양했습니다. 최적의 투여 경로에 대한 체계적인 이해를 개발하기 위해서는 엄격한 약동학 (PK) 및 약력학 (PD) 연구가 필요합니다. 외부에서 접근 가능한 감염 부위에서 파지를 정량화하는 것은 분자 또는 배양 기반 접근법을 사용하여 가능합니다. 관절 보철물 및 심박 조율기 와이어와 같이 쉽게 접근할 수 없는 부위의 감염에 대한 PD 연구에는 더 새로운 접근 방식이 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 치료용 파지에 특이적으로 결합하는 형광 표지된 펩티드의 사용은 더 깊은 부위에서 파지 집단의 실시간 모니터링을 가능하게 할 수 있다. 마지막으로, 치료 결과에 대한 파지 특이적 면역의 잠재적 영향도 파지 개발 프로그램에서 신중하게 평가되어야 합니다.

 

그림 2

그림 2 나열된 연도별 파지 치료 보고서 및 파지 연구
(A) 2000년 이후 파지 치료 사례 보고. 2022년 9월 22일, PubMed 검색은 “(박테리오파지) AND (치료) AND (사례 보고서)”라는 검색어를 사용하여 수행되었다 53건의 원고에서 보고된 70건의 감염 사례가 각각 묘사되어 있다.
(B) 1999년부터 파지 치료의 임상시험이 ClinicalTrials.gov에 보고되었다. 레지스트리는 2022년 9월 9일에 “페이지”라는 키워드를 사용하여 쿼리되었다.

 

파지 요법의 임상 시험

파지 치료제의 추가 개발에는 저분자 항생제 개발에 적용되는 것과 같은 설계 및 범위의 엄격한 임상 시험에 대한 투자가 필요합니다. 이러한 연구는 강력한 전임상 연구를 기반으로 해야 하며 항균 연구와 유사한 단계에서 질서 정연한 방식으로 수행되어야 합니다. 주요 전임상 및 약리학적 원리를 완전히 인식하지 못하면 파지 치료제의 초기 임상 시험에서 많은 세간의 이목을 끄는 실패가 발생했습니다.

 

지난 7년 동안 파지를 사용하는 ClinicalTrials.gov에 등록된 임상 시험의 수가 증가했습니다. 치료 의도를 가진 44건의 임상 시험 중 29건이 2020년 초부터 게시되었습니다(그림 2B). 대부분의 파지 시험은 환경 파지 사용을 제안하지만 3건의 시험은 CRISPR 강화 파지 제품의 사용을 제안합니다. 등록된 시험 대부분은 용균성 파지의 살균 활성을 이용하려고 하지만, 감염된 이식된 생의학 기기의 살균에 도전하는 생물막을 파괴하는 파지의 능력에 초점을 맞추고 있습니다. 이러한 시험이 진행됨에 따라 우리는 파지 치료에 가장 적합한 응용 프로그램, 임상 사용을 위해 용균 파지를 보다 정확하게 선택하는 방법, 항생제와 함께 파지 사용을 최적화하는 방법을 알아야 합니다. 기존 또는 유도 적응 면역 반응이 파지 활성을 훼손하는지와 파지 감수성이 감소된 박테리아의 출현에 대해 환자를 지켜보는 방법을 결정하기 위해 파지 투여의 PK 및 PD를 정의해야 합니다. 파지를 치료제로 최적으로 활용하는 데 필요한 지식 체계는 상당하지만, 이 지식 체계를 개발하는 방법에 대한 프레임워크는 항생제에 대한 80년 이상의 경험을 통해 개발되었으며 앞으로 파지 치료제 개발에 신중하게 적용되어야 합니다.

 

파지의 임상 활동을 예측하는 엄격하고 재현 가능한 실험실 기술의 개발은 아직 초기 단계에 있으며 임상 조사가 진행됨에 따라 우선순위를 정해야 합니다. 멀티웰 플레이트에서 수행되는 분석뿐만 아니라 고전적인 한천 “현장 검사”는 임상 사용 및 임상 시험에서 파지 선택에 가장 자주 사용됩니다. “스팟”테스트는 단순성과 정교한 실험실 장비가 필요하지 않다는 장점이 있으며 플라킹 (EOP)의 정량적 효율성을 제공합니다. 또한, 치료 파지 레퍼토리의 확장을 위해 숙주 범위 돌연변이를 식별, 복구 및 특성화할 기회를 제공합니다. 그러나 현장 테스트는 마이크로웰 기반 액체 분석에서 얻을 수 있는 것보다 더 주관적이고 덜 정량적인 시각적 종점 평가가 필요하다는 단점이 있습니다. 두 접근법 모두 완전히 표준화되지 않았으며 배지, 온도 및 접종 밀도의 선택은 두 가지 유형의 테스트 해석에 영향을 미칠 수 있습니다. 파지가 서로 그리고 항생제와 함께 상승작용과 적대감을 나타내기 위한 엄격하고 재현 가능한 실험실 분석의 추가 개발도 절실히 필요합니다. 임상 시험은 파지 감수성에 대한 임상 실험실 테스트 영역에서 중요한 나머지 문제를 해결할 수 있는 중요한 기회를 제공합니다.

 

새로운 파지 설계

자연 발생 파지를 치료적으로 사용하는 데에는 세 가지 잠재적인 장애가 있다: (1) 원하는 향성을 갖는 유일한 이용 가능한 파지는 온대이고, (2) 표적 박테리아 숙주를 감염시키는 파지는 그것을 효율적으로 죽이지 않으며, (3) UKF의 수십 가지 단백질을 암호화하는 많은 파지 중 어느 것이 잠재적으로 해로울 수 있다. 따라서 향상된 치료 특성, 안전성 특징 및 숙주 범위를 가진 파지를 조작하는 것이 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 파지는 숙주 반응을 조절하는 페이로드를 운반하거나 박테리아 게놈을 빠르게 분해하여 항생제 내성 유전자의 수평 유전자 전달 가능성을 감소시키도록 조작될 수 있습니다. 이러한 공학적 접근법은 또한 생물막의 침투를 증가시키거나, 세포내 병원체를 표적화하거나, 향상된 PK 및 PD 특성을 갖는 파지 입자의 기능적 및 프로그램된 배열을 허용할 수 있다. 게놈 길이가 증가한 이러한 재조합체의 구축은 파지 캡시드의 패키징 제약에 직면할 수 있으며, 이는 첫 번째 파지 클로닝 벡터의 개발에 사용된 전략과 유사하게 클로닝 능력을 증가시키기 위해 비필수 유전자의 식별 및 제거를 보증합니다.

 

근본적으로, 원하는 기능을 위해 파지를 엔지니어링하는 데 사용할 수 있는 두 가지 대체 전략이 있습니다. 첫 번째는 알려진 파지에 변경된 특성을 부여하기 위한 게놈 변형입니다. 두 번째는 합성 유전체학을 사용하여 파지 생물학의 알려진 규칙에 따라 설계된 파지를 구성하는 설계에 의한 설계입니다. 파지 합성 유전체학은 아직 초기 단계에 있지만, 자연적으로 발생하는 파지의 제약으로 방해받지 않기 때문에 엄청난 가능성을 가지고 있습니다. 첫 번째 접근법인 파지 게놈 변형을 위한 방법이 더욱 발전했으며 조작된 파지가 치료적으로 사용되었습니다. 우리는 이것을 먼저 논의할 것입니다.

 

파지 게놈 공학

파지 게놈 공학은 “구축”과 “선택 또는 복구”의 두 가지 주요 단계를 포함합니다(그림 3). 조작된 파지를 구축하고 부모 균주 풀에서 원하는 자손을 회복하기 위해 수년에 걸쳐 개발된 여러 방법이 있었습니다. 빌드 성분은 전형적으로 숙주- 또는 파지-유래된 재조합 시스템에 의해 매개되고, 파지-코딩된 재조합 효소는 “재조합” 균주에서 높은 수준의 상동성 재조합을 부여할 수 있다. 이들은 파지 람다 레드 시스템을 기반으로 하는 많은 그람 음성 박테리아에 대해 쉽게 사용할 수 있지만, 호스트 특이적 시스템은 해당 숙주의 파지에서 재조합 시스템을 활용하여 개발할 수 있습니다. 이 접근법은 마이코 박테리아의 엔지니어링 파지를 위해 개발된 전기 천공 DNA (BRED)의 박테리오파지 재조합의 기초이지만, 다른 박테리아 숙주에 맞게 조정되었습니다. 재조합 과정이 효율적이기 때문에 몇 개(12-18개)의 플라크에 대한 간단한 PCR 분석으로 원하는 자손을 식별할 수 있습니다. 그러나 회복의 효율성은 돌연변이 유형에 따라 다릅니다. 예를 들어, 단순 결실은 유전자 삽입 또는 대체보다 더 높은 빈도로 회복됩니다. BRED는 파지 억제 인자의 정확한 결실을 통해 온대 마이코박테리오파지의 절대 용해 변이체를 구성하는 데 사용되었으며 이들은 치료적으로 사용되었습니다. 이러한 접근법은 다른 유 전적으로 다루기 쉬운 박테리아에 적용될 수 있지만, 연구가 부족한 병원체에는 덜 유용합니다.

 

그림 3

그림 3파지 엔지니어링에 사용되는 방법

일반적으로 CRISPR-Cas 시스템 기반 카운터 선택 전략과 결합하여 생체 내 상동 재조합 방법을 사용한다.
(A) Rec-A 매개 상동성 재조합 방법은 재조합된 파지를 생성하기 위해 플라스미드 DNA에 존재하는 상동성 영역(파란색-빨간색 위치로 표시됨)과의 파지 DNA 재조합을 포함한다.
(B) 생체 내 재조합 방법은 상동성 팔(파란색-빨간색 조각으로 표시됨)을 사용하여 파지 게놈과 전기적분된 PCR 생성물 사이의 재조합을 포함한다.
(C 및 D) (C) BREED 방법은 공전기화된 파지 DNA(파란색 조각)와 PCR 생성물과 상동성 암(파란색-빨간색 조각으로 표시됨) 사이의 재조합을 포함한다. 상이한 재조합 효율 때문에, 이러한 각각의 방법은 재조합 및 야생형 파지(D)로 구성된 파지 자손을 생성한다. 그리고 나서 Cas9 및 Cas12와 같은 RNA 유도 DNA 핵산분해효소 또는 Cas13 역선택과 같은 RNA 유도 RNA 핵산분해효소가 편집되지 않은 파지를 선택적으로 제거하기 위해 적용된다.

 

회복 단계에서 원하는 파지 자손을 풍부하게 하는 방법은 박테리아 유전학에 일반적으로 사용되는 항생제 내성을 사용할 수 없으므로 혼란스럽습니다. 파지 성장에 필수적인 일부 특수 파지 / 숙주 유전자가 선택 가능한 마커로 개발되었지만, 그 사용은 매우 제한적입니다. 표현형 차이 (예를 들어, 플라크 유형/크기)는 유용한 특성일 수 있고, 재조합물은 또한 플라크 혼성화에 의해 검출될 수 있다. 그러나 CRISPR-Cas-기반 기술은 모 파지에 대한 역선택을 통해 돌연변이 자손을 풍부하게 하는 간단하고 강력한 방법을 제공합니다. 파지 감염의 CRISPR-매개 길항작용은 종종 매우 효율적이며(파지 역가를 9배 이상 감소), 부모 자손과 돌연변이 자손 사이의 차별을 위한 PAM(프로토스페이서 인접 모티프) 부위 선택이 주요 제한일 수 있다. 이를 위해서는 활성 Cas 단백질(예: Cas12 및 Cas13와 같은 RNA 유도 DNA 뉴클레아제 또는 Cas9과 같은 RNA 유도 RNA 뉴클레아제)을 발현하는 재조합 숙주 균주와 모 파지를 표적으로 하는 가이드 RNA의 구축이 필요합니다. Cas9 매개 간섭은 또한 BRED 전략(CRISPY-BRED)과 결합하여 형광 리포터 파지를 포함하여 덜 효율적으로 생산된 재조합체를 풍부하게 한다.

 

최근 두 연구에서 파지 게놈 엔지니어링을 위해 RNA 표적 CRISPR-Cas13a를 사용했다고 보고했습니다. 상동 재조합과 결합하였을 때, 이들은 단일 코돈 결실을 포함하여 광범위한 파지의 엔지니어링을 가능하게 하고, 핵을 형성하는 200-500kbp 게놈 크기의 점보 파지에 형광 태그를 도입할 수 있었습니다. 우리와 다른 사람들은 몇 년 안에 CRISPR 기반 도구 상자 제품군이 다양한 치료 응용 분야에서 정의된 모든 설계 사양을 충족하기 위해 더 작은 편집 또는 전체 파지 게놈 엔지니어링을 만드는 것을 용이하게 할 것이라고 추측합니다. 여기에는 온대 마커, AMR 유전자 및 독성 유전자의 존재를 동시에 감지하는 통합 도구가 포함될 수 있습니다. 다양한 파지에서 정의된 게놈 규모의 변화를 생성하기 위해 CRISPR 기반 프로그래밍 가능 염기 편집기, 뉴클레아제, 전이효소/재조합 효소 및 프라임 편집기의 조합을 사용할 수 있습니다.

 

합성 파지 유전체학

CRISPR-Cas 시스템은 다양한 파지의 마커 없는 엔지니어링을 허용하지만 CRISPR-Cas 시스템을 발현하고 편집 템플릿을 유지하는 데 사용할 수 있는 유전자 도구 상자가 있는 박테리아 숙주에 의해 제한됩니다. 또한, 게놈 주위에 여러 변형이 필요한 복잡한 유전적 특성의 엔지니어링은 순차적 복제 및 역선택이 필요하므로 시간이 오래 걸립니다. 파지 편집 및 엔지니어링 프로젝트가 불과 몇 년 전보다 훨씬 쉬워졌지만, 연구자들은 대량의 파지를 제조하기 위한 유전 도구 상자와 병원체 박테리아에 의해 제한되지 않는 더 빠르고 광범위하게 적용 가능한 기술이 여전히 필요합니다.

 

합성 게놈 구성은 설계에 의한 게놈 구축을 위한 강력하고 새로운 전략을 제공합니다(그림 4). 이제 파지 크기 게놈(∼50kbp)의 합성을 위한 방법을 사용할 수 있으며, 이는 허용 박테리아 숙주에서 재부팅하거나 무세포 전사-번역(TXTL) 시스템에 의해 전파될 수 있습니다. 이 접근법은 천연 파지를 이용할 수 없거나 특별히 설계된 유전자 첨가에 대한 정의 된 필요성이 있는 경우 특히 적용 할 수 있습니다. 합성 전략은 합성 올리고뉴클레오티드를 사용하여 전체 파지 게놈을 조립하거나 사용 가능한 게놈 스캐폴드의 일부를 변형/합성 스캐폴드로 부분적으로 대체하여 키메라 파지를 생성했습니다. 시험관 내에서 조립된 파지 게놈은 박테리아 세포로 직접 전기천공되거나 S. cerevisiae의 S. cerevisiae-박테리아 셔틀 벡터 내에서 서브클로닝된 후 구조체를 박테리아 세포로 이동하여 파지 생산을 유도합니다(파지 “부팅” 용).

그림 4

그림 4합성 파지 게놈 구축

PCR을 통해 증폭된 및/또는 합성 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 구축된 파지 게놈 조각의 조합을 사용한다. 합성 파지 게놈은 효모 기반 조립 또는 시험관 내 조립 방법을 사용하여 벡터로 조립된다. 따라서 조립된 게놈은 적절한 허용성 박테리아 숙주, 세포벽 결핍(L-form) 박테리아 숙주 또는 무세포 전사 번역(TXTL) 시스템을 사용하여 재부팅된다

 

시험관 내 또는 효모에서 파지 게놈을 조립하고 박테리아 세포로 이동하는 것은 매우 효율적인 형질전환이 필요한 더 큰 파지 게놈을 구축하는 데 비효율적일 수 있습니다. 이러한 한계 중 일부는 합성 또는 PCR 증폭 DNA 단편을 사용하여 대형 합성 파지 (<150kbp)를 조립하고이를 세포벽이 박탈된 (L- 형이라고 함) 리스테리아 모노 사이토 제네스 세포로 변형시킴으로써 극복되었습니다. 이 과정에 의해 생성된 기능성 파지는 표적 숙주 박테리아를 감염시키고 번식시키는 데 사용됩니다. 이 L-형 과정은 또한 바실러스 및 포도상구균 합성 파지를 재부트하는 교차 속 재부트에서 광범위하게 효율적인 것으로 나타났습니다. 민감한 숙주의 단일 감염이 재부팅에 충분할 수 있지만, 일부 치료법에서는 살아있는 세포 사용에 대한 이러한 의존성이 제한될 수 있습니다. 특히, 단일 박테리아 균주에서의 파지 번식은 파지의 숙주 범위를 변화시킬 수 있고 치료에서의 적용 가능성을 제한할 수 있다.

 

대안적으로, 박테리아 세포에서 합성 파지 게놈의 재부팅과 관련된 독성 및 비효율적인 세포 형질전환 단계는 TXTL 시스템을 사용함으로써 극복될 수 있다. 이 기술에서는 파지 주형의 PCR DNA 단편 또는 합성 올리고뉴클레오티드 및 필요에 따라 추가 숙주 특이적 인자로 수정된 대장균(E. coli) 세포질 추출물을 사용하여 시험관에서 완전히 합성 버전을 조립합니다. TXTL 기술은 효율성은 낮지만 다양한 그룹의 합성 파지를 조립하고 재부팅하는 데 성공적으로 사용되었습니다. 최근에, TXTL은 정제된 파지 스톡으로부터 단리된 게놈 DNA를 사용하여 임상적으로 관련된 파지를 재부팅하는데 사용되었다. DNA 합성 및 조립 방법의 개선 덕분에 >500kb 게놈을 구축할 수 있게됨에 따라 완전히 새로운 파지 게놈을 생산하는 이러한 추세가 계속 될 것으로 예상합니다. 이러한 개선은 위에서 언급 한 다른 기술을 보완하여 필요에 따라 파지를 생성하여 치료 중에 진화 된 파지 내성을 해결할 수 있습니다.

 

인간의 항생제 내성을 넘어서는 파지 응용

AMR의 글로벌 위협에 대처하기 위해 WHO와 유엔 기관 간 실무 그룹은 인간, 동물 및 환경 간의 상호 작용이라는 One Health의 개념에 기반한 다각적인 접근 방식을 승인했습니다. 이 프레임워크는 전통적으로 항생제 관리에 적용되었지만, 최근에는 파지 치료의 맥락에서 평가되었습니다. 아래에서 논의하는 다른 파지 응용 프로그램에 적용 할 수 있습니다 (그림 5).

그림 5

그림 5 One Health 관점에서 본 잠재적 파지 치료 응용

인간, 동물 및 환경 간의 상호 작용에서 발생하는 AMR을 해결하기 위해 구현될 수 있는 페이지 응용 프로그램이 설명되어 있다.

 

다른 의료 응용

박테리아 감염을 치료하기 위한 파지의 치료적 사용 외에도 파지 요법은 박테리아가 발병기전에 이바지하는 만성 질환을 치료할 가능성이 있습니다. 예를 들어, 마이크로바이옴 장-간 축은 알코올성 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 관련된 염증 반응과 관련이 있습니다. 과민성 대장 증후군(IBS)뿐만 아니라. 정확한 인과 경로는 아직 밝혀지지 않았지만 전임상 연구는 유망합니다. 크론병과 관련된 간 질환 및 침습성 대장균으로의 진행을 줄이기 위해 장내 마이크로바이옴에서 엔테로코커스 패칼리스 및 클렙시엘라 폐렴을 선택적으로 표적으로 삼기 위해 파지 요법을 사용할 수 있는지 확인하기 위한 임상 시험이 계획되어 있습니다. 헬리코박터 파일로리에 대해 활성인 프로 파지의 최근 발견은 파지 요법이 위궤양 질환 및 위암에서이 병원체의 병인 학적 역할을 표적으로 삼는 데 사용될 수 있다는 희망을 제공합니다.

 

발병 동안 파지는 비브리오 콜레라와 같은 전염성이 높은 박테리아 병원체를 획득하는 환자의 밀접 접촉자 간의 감염을 예방하기 위한 예방책으로 사용될 수 있습니다. 파지 예방은 또한 결핵균과 같은 전염성 폐 병원체를 방해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한, 사상 파지는 이식된 하드웨어(예를 들어, 보철 장치)와 관련된 생물막을 방지하는 데 사용될 수 있는 하이드로겔로 조작될 수 있는 특성을 갖는다. 파지의 또 다른 응용 분야는 스테비아 레바우디아나 및 꿀벌 프로폴리스 추출물과 같은 약물이나 식이 첨가제를 사용하여 프로파지를 활성화하여 장내 미생물군집을 손질하는 것일 수 있습니다. 박테리아 구성 또는 기능을 조절하는 이러한 접근법은 파지 요법과 구별됐으며 최근에는 “파지 재활”이라고 불렸다.

 

파지 기반 접근법은 또한 파악하기 어려운 박테리아 병원체의 진단을 개선하는 데 사용될 수 있습니다. 리포터 파지는 여러 인간 병원체에 대해 기술되었으며, 정량적 PCR은 라임병을 일으키는 주요 병원체인 Borrelia burgdorfeii에서만 발견되는 프로 파지에 의해 암호화된 다중 복제 종단 효소 대형 서브 유닛 유전자를 표적으로하기 위해 개발되었습니다. 많은 병원성 박테리아가 프로파지 암호화 마커를 보유하고 있어서 유사한 접근 방식이 더 광범위한 진단 응용 프로그램을 가질 수 있습니다. 파지는 또한 바실러스 탄저균 또는 예르시니아 페스티스와 같은 박테리아 병원체를 검출하기 위해 생물 방어에 잠재적으로 응용될 수 있으며 생물 테러 공격의 희생자를 치료하는 데 사용될 수 있습니다.

 

수의학 및 축산업의 응용

살모넬라 엔테리카 (혈청형 풀로룸)에 대한 파지의 용균 활성은 1926년까지 시험관 내에서 입증되었습니다. 그러나 살모넬라증을 치료하기 위해 같은 파지를 닭에게 경구 투여했을 때 위 효소 나 산에 의해 파괴되었기 때문에 성공하지 못했습니다. 수의학 및 축산업에 파지 요법을 적용하는 것은 1980년대까지 크게 무시되었으며 여러 검토의 대상이 되었습니다. 가금류 및 가축에서 살모넬라, 대장균 및 캄 필로 박터를 치료하거나 예방하는 데 사용됩니다.

 

21세기의 시작 부분에서, 파지는 제산제 보호와 함께 육계 닭에 경구 투여되었으며 여러 살모넬라 엔테리카 혈청형의 생물학적 부담을 성공적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 닭에서 살모넬라증에 대한 예방 대 치료 요법으로 파지를 사용한 후속 연구에서는 전자의 접근법이 더 효과적이라는 것을 발견했습니다. 닭에 대한 다른 연구에서는 조류 병원성 대장균에 의한 캄 필로 박터 제주니 및 대장균증 치료를 위한 파지 요법의 성공을 보여주었습니다. 대장균증 사망률은 또한 파지 제제가 오염된 닭의 침구에 뿌려졌을 때 감소되었으며, 환경 소독제로서의 역할을 나타냅니다.

 

파지는 또한 소에서 유방염을 일으키는 여러 포도상 구균 종을 치료하는 데 광범위하게 사용됐으며, 예방제로도 효능을 보였습니다. 돼지에서 파지는 대장균과 살모넬라 엔테리카로 인한 감염뿐만 아니라 보르데텔라 브론키셉티카 및 파스퇴렐라 물토시다로 인한 돼지 호흡기 질환을 치료하는 데 사용되었습니다. 최근 연구에서 돼지 사료에 예방적으로 전달된 건조 파지는 챌린지시 살모넬라 균 식민지화를 감소시켰습니다. 종합하면, 이러한 연구는 파지 제제가 가금류, 소 및 돼지의 도축 전 항생제의 대체물 또는 보조제로 사용되어 여러 유형의 식품 매개 박테리아 감염이 먹이 사슬에 들어가는 것을 방지할 수 있음을 시사합니다. 최근의 또 다른 연구는 살모넬라 엔테리카의 생물 방제에 적용되는 살모파지를 식별하기 위한 혁신적인 유전자 채굴 기술의 유용성을 보여주었습니다.

 

파지 요법은 애완 동물들 사이에서 덜 연구되었습니다. 인간 연구와 마찬가지로 이 분야에는 많은 규제 장애물이 있었고 임상 시험이 부족합니다. 반려동물은 인수공통전염병 다제내성 세균 감염의 잘 알려진 원인이기 때문에, 수의학에서 파지 요법의 적용은 추가 연구가 필요합니다. 최근 리뷰에서 Huang et al. 38 개의 수의학 파지 제품을 요약했으며 그 중 9개는 FDA의 승인을 받았으며 3개는 유럽 EFSA의 승인을 받았습니다. 대부분의 연구는 주로 개들 사이에서 수행되었습니다. 그러나 또한 인간의 관련성에 대해 고무적이었습니다. 파일럿 연구에서 파지 칵테일은 녹농균으로 인한 개 중이염과 관련된 이환율을 줄이는 데 성공했습니다. 최근에, 포도상 구균 intermedius와 관련된 동물 pyoderma에 대한 항균 처리는 투과 촉진제로서 이온성 액체로 히드록시 에틸 셀룰로오스 겔에 함침된 박테리오파지 입자의 피부 투과를 기반으로 개발되었습니다.

 

양식 및 야생 포획 어류에서 최소 150개의 박테리아 병원체가 확인되었으며, 그중 일부는 양식 작업의 성공에 심각한 영향을 미치고 인간에게 질병을 일으킬 수도 있습니다. 파지는 비브리오, 슈도모나스 및 에어로모나스와 관련된 사망률을 감소시키는 것으로 나타났으며, 특히 어류와 새우 사이에서 가장 두드러졌습니다. 양식에서 파지의 예방적 사용을 평가 한 몇 안되는 엄격한 현장 시험 중 하나에서 Pseudomonas plecoglossicida로 인한 어류 사망률은 양어장이 몇 주 동안 파지 함침 사료에 노출 된 후 30% 감소했습니다. 또한, 감염된 어류 또는 완치된 어류에서 파지 내성 박테리아 또는 중화 항체의 증거는 관찰되지 않았다.133 대부분의 연구에는 대조군과 투약과 같은 주요 매개변수가 없기 때문에 Richards는 향후 연구를 위한 유용한 권장 사항을 발표했습니다. 이러한 연구는 또한 해양 환경에 대한 치료 파지의 잠재적 효과를 고려해야합니다.

 

환경 응용 분야

농업에서의 항생제 사용에 대한 규제 제한이 증가함에 따라 다른 검토의 대상이었던 먹이 사슬에서 AMR을 줄이기 위해 파지 사용에 대한 관심이 높아졌습니다. 식물에서 박테리아 병원균을 치료하기 위해 파지를 처음으로 문서화 한 것은 1924년에 발생했으며 배추의 부패를 방지하는 데 사용되었습니다. 그 후, 파지는 감자, 옥수수 시들음, 마름병, 감귤류 구내염. 여러 파지 제품이 상용화되어 미국 환경 보호국의 승인을 받았으며, 포도 덩굴에서 피어스 병을 예방하기위한 파지 칵테일을 포함하여, Xylella fastidiosa subsp. fastidiosa. 일부 성공에도 불구하고 결과는 부분적으로 현장 조건의 일관성, 다양한 날씨 및 생물 제어 전달을 위한 이상적인 타이밍 및 경로를 결정해야 할 필요성과 관련된 문제로 인해 많은 연구에서 매우 다양했습니다. 프로토콜을 표준화하고 결과를 개선하기 위한 권장 사항을 촉구합니다.

 

동물성 식품 (즉, 육류 및 유제품) 및 식물성 식품 (즉, 과일 및 채소)에서 박테리아 병원균을 제거하는 파지 제제는 이미 1958 년 FDA에 의해 “일반적으로 안전한 것으로 인정”된 것으로 지정되었습니다. 유럽 연합, 스위스, 이스라엘, 캐나다, 중국, 호주 및 뉴질랜드에서도 승인되었습니다. Huang과 동료들은 최근 식품 가공에 사용되는 14개의 파지 제품을 문서화했으며, 그 중 11개는 대장균, 리스테리아, 살모넬라 균, 시겔 라 및 포도상 구균 종을 대상으로하는 FDA의 승인을 받았습니다. 파지는 또한 캄 필로 박터 제주니의 고기 오염을 제거하기 위해 평가되고 있습니다. 포자 형성 박테리아인 Paenibacillus 유충에 의한 파울 브루드와 관련된 벌집 붕괴를 방지합니다.

 

식품 안전에 적용하는 것 외에도 파지는 병원 환경과 같은 건축 환경에서 다제 내성 박테리아를 검출하는 데 사용될 수 있으며, 표면 오염을 제거하는 데에도 사용할 수 있습니다. 파지가 폐수 처리에서 생물 방제 제로 적용될 가능성은 최근 Runa와 동료들에 의해 검토되었으며, 여기에는 폐수 품질 지표로서의 잠재적인 사용이 포함됩니다. 산호의 광범위한 병원균인 비브리오 코랄릴리티쿠스를 공격하는 점보 파지가 확인되었습니다.

 

결론

파지 요법은 80년 이상 구소련 일부 지역에서 표준 치료였습니다. 수십 년 동안 서구에 의해 크게 버려진 후, 지난 7년 동안, 특히 의학 분야에서 강력한 활성화를 거쳤습니다. 유럽, 영국 및 호주에서는 다양한 환자 집단에서 다제 내성 박테리아 감염을 치료하기 위한 다양한 파지 제제의 역할을 평가하기 위한 임상 시험이 점점 더 많이 진행 중입니다. 유전자 조작 및 합성 파지의 임상 시험이 현재 시작되었지만, 안전성 측면에서 더 많은 조사에 직면해 있습니다. 임상 시험의 효능 데이터가 없는 경우에도 점점 더 많은 국가 (예: 미국, 벨기에, 프랑스, 스웨덴, 호주 및 가장 최근에는 영국)가 항생제 옵션이 실패했을 때 파지 요법이 사례별로 자비로운 사용을 승인할 수 있는 “병렬 트랙”을 만들었습니다. 파지 치료를 확장하는 데 방해가 되는 장애물에는 물류 및 규제 문제가 모두 포함되지만, 분명히 극복 할 수 있습니다.

 

또한, 파지 제제가 농업, 양식업, 축산 및 수의학에서 항생제 사용을 크게 줄일 수 있는 큰 잠재력이 있지만, 방법, 측정 및 결과를 표준화하려면 추가적인 경험적 데이터가 필요합니다. COVID-19 팬데믹 기간 동안 악화된 전 세계적으로 AMR의 부담이 증가함에 따라 지침 및 프로토콜을 표준화하고 파지 라이브러리 및 GMP 시설과 같은 공유 리소스를 개발하여 임상 등급 파지 제조를 최적화하고 이러한 자원을 저소득 및 중간 소득 국가로 확장하기 위해 전 세계적으로 조정된 접근 방식이 시급합니다. 파지가 항생제를 완전히 대체할 가능성은 낮지만, 대부분의 항생제가 농업과 가축에서 사용된다는 점을 감안할 때 파지 기반 접근 방식은 One Health 관점에서 항생제 관리를 크게 향상할 수 있습니다.