Antibiotic Resistance in Bacteria-A Review

 

Antibiotics 2022, 11(8), 1079; https://doi.org/10.3390/antibiotics11081079

Received: 4 July 2022 / Revised: 5 August 2022 / Accepted: 6 August 2022 / Published: 9 August 2022

 

초록

배경: 박테리아 간의 다제 내성(MDR)의 세계적인 문제는 매년 수십만 명의 사망 원인입니다. MDR 박테리아의 상당한 증가에 대응하여 가축용 사료 첨가제의 형태뿐만 아니라 2019년 6월 EU 규정의 대상이었던 메타필락시스 및 그 치료를 포함하여 항생제의 사용을 제한하거나 제거하기 위한 입법 조치가 널리 취해졌습니다. 수많은 연구에서 박테리아가 표현형과 유전 전략을 모두 사용하여 항생제에 대한 자연 방어를 가능하게 하고 사용된 항균 화학 물질에 대한 내성을 증가시키는 메커니즘을 유도한다는 것을 문서로 만들었습니다. 박테리아가 개발한, 이 검토에서 제시된 메커니즘은 인간과 동물의 박테리아 감염과 싸우는 능력을 줄이는 데 큰 영향을 미친다. 또한, 환경에서 다중 내성 균주의 높은 유병률과 공생 식물상 및 식인성 병원체와 같은 병원성을 포함한 다른 박테리아 종 간의 약물 내성 유전자의 전달 용이성(대장균, 캄필로박터 종, 엔테로코커스 종, 살모넬라 종, 리스테리아 종, 포도상구균 종.) 인간과 동물의 박테리아 사이에 다중 저항의 급속한 확산을 선호합니다. 인간과 동물에게 위험한 박테리아 사이에 다중 약물 내성의 광범위한 현상으로 인한 세계적인 위협을 감안할 때,이 연구의 주제는 인간과 동물로부터 분리된 “식인성 병리학 자”라고 불리는 가장 빈번한 박테리아에서 내성 메커니즘을 제시하는 것입니다. 선택된 병원체, 특히 인간에 대한 위험 중 다제 내성과 관련된 글로벌 문제의 중요성을 제시하기 위해이 간행물은 또한 세계 여러 지역에서 선택된 박테리아 중 약물 내성 발생 비율 범위에 대한 통계 데이터를 제시합니다. 병원체 내성의 표현형 특성 외에도 이 검토는 특정 항생제 그룹에 대한 약물 내성 유전자 검출에 대한 자세한 정보를 제공합니다. 원고는 또한 Campylobacter spp., E. coli 또는 Enetrococcus spp와 같은 자체 연구 결과를 제시한다는 점을 강조해야합니다. 이 주제와 박테리아 간의 약물 내성 위험에 대한 데이터 제시는 약물 내성 예방 및 박테리아 제어의 항균 방법에 대한 대안 개발을 구현하는 연구를 시작하는 데 기여할 것입니다.

 

키워드 : 항생제 내성; 박테리아; 저항 유전자; 항균제

 

1. 소개

박테리아 사이에서 항생제에 대한 광범위한 내성은 매년 수십만 명의 사망 원인입니다. 가장 심각한 문제는 최후의 수단 (반코마이신)을 포함하여 일반적으로 사용되는 항생제에 내성이 있는 박테리아의 수가 지속해서 증가하고 있다는 것입니다. 내성 유전자가 전 세계적으로 확산할 수 있는 속도는 전 세계적으로 공중 보건에 영향을 미치고 국제 협력이 필요한 문제의 걱정스러운 증가를 확인시켜줍니다. (보충 표 S1) 전 세계적으로 관찰된 다제 내성 균주 인구의 현저한 증가에 대응하여 2014년 세계 보건기구 (WHO)는 이 현상을 주요 글로벌 건강 위협으로 인식했습니다.

가축용 사료 첨가제의 형태를 포함하여 항생제의 사용을 제한하거나 제거하기 위한 입법 조치뿐만 아니라 EU 규정 2019/6의 주제였던 메타필락시스 및 치료의 항균제로도 널리 취해졌습니다.

미생물 간의 약물 내성을 줄이기 위해 수행된 전략의 목적으로 병원균에 대한 선천적 내성 증가와 관련된 마커를 확인하고 새로운 항균제를 검색하며 인간과 동물 미생물 군집에 대한 항생제 내성 전달에서 박테리아의 역할을 결정하기 위해 동물의 유전적 개선과 같은 분야에서 연구 잠재력을 높이는 것도 필요합니다. 항생제 내성을 극복하기 위해 현재 시행된 전략은 박테리오파지 또는 그 효소의 대체 사용, 차세대 백신 개발에 의존합니다. 또한, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 박테리아 부산물 및 파이토바이오틱스가 포함된 동물을 위한 새로운 사료 기반 정권을 사용하는 것도 중요합니다. 박테리아, 식물, 무척추동물, 척추동물 및 포유류에 의해 합성된 살균 활성을 가진 단백질 및 펩타이드에도 큰 관심이 있습니다. 이 솔루션은 락토바실러스 종, 스트렙토마이세스, 마이크로코커스 또는 효모 사카로미세스 및 칸디디아와 같이 일반적으로 안전한 것으로 인정되는(GRAS) 박테리아에 의해 생산된 항균 펩타이드의 사용을 기반으로 합니다.

항생제 내성의 발달에 대한 싸움은 전통적으로 주로 임상 조건에서 이루어졌으며 최근에는 내성 박테리아의 전염을 제한하고 항생제 치료 중 선택을 방지하기 위해 농업에서도 발생했습니다. 최근 몇 년 동안 박테리아 간의 약물 내성 보급의 중요한 원천이자 경로로서 환경의 역할에 대한 이해가 증가하고 있습니다.

 

2. 박테리아 중 약물 내성 획득 메커니즘

가장 간단한 유형의 저항은 타고난 저항이라고 하는 감수성의 자연스러운 부족입니다. 이것은 종, 균주 또는 전체 박테리아 그룹의 지속적인 특성입니다. 주어진 미생물은 특정 항생제 그룹에 대한 ‘선천적’ 내성으로 인해 항생제에 둔감합니다. 항생제에 대한 수용체의 부재, 낮은 친화도, 세포벽 불투과성 또는 효소 생산과 관련이 있을 수 있습니다.

박테리아의 감수성 변화는 1차 또는 2차 일 수 있습니다. 1차 저항은 자발적인 돌연변이의 결과로 발생하며 약물과의 접촉 없이 나타날 수 있습니다. 이러한 유형의 내성은 염색체로 암호화되며 다른 박테리아 종으로 전염되지 않습니다. 돌연변이 박테리아의 발생 빈도는 낮지만 항생제가 있는 경우 돌연변이체는 나머지 개체군보다 유리하므로 생존하고 감수성이 있는 개체군보다 많습니다. 그들은 같은 개체의 다른 생태 학적 틈새로 퍼지거나 다른 거대 생물로 옮겨질 수 있습니다. 항생제를 포함한 항균제로부터 자신을 방어하는 동안 박테리아는 진화 과정에서 항균제의 효과를 상쇄하는 다양한 메커니즘을 개발했습니다. 내성 유전자를 획득한 결과, 박테리아는 다양한 효과 메커니즘을 개발하여 주어진 항생제에 부분적으로 또는 완전히 내성을 갖게 됩니다.

20세기 중반부터 수행된 수많은 과학적 연구를 바탕으로 항생제에 대한 박테리아 내성을 설명하는 여러 메커니즘이 제안되었습니다. 박테리아는 현재 세포에서 항생제의 적극적인 제거, 항생제의 효소적 변형, 항생제의 표적이 되는 세포 성분의 변형, 항생제에 의해 비활성화된 효소의 과발현, 박테리아 세포막의 투과성 변화, 대체 대사 경로의 생성, 항생제의 길항제인 대사 산물의 농도 증가, 항생제의 전구체를 활성화하는 효소의 양 또는 활성의 감소, 항생제의 직접적인 작용 메커니즘과 관련이 없는 조절 시스템의 변형 또는 억제된 대사 경로의 생성물에 대한 수요 감소.

수많은 연구에서 박테리아가 항생제에 대한 자연 방어를 가능하게 하는 두 가지 주요 유전 전략, 즉 종종 항균 화합물의 작용 메커니즘과 관련된 유전자 돌연변이와 수평 유전자 전달을 통한 내성 결정 요인을 암호화하는 외래 DNA의 획득을 사용한다는 것을 문서로 만들었습니다.

수평 유전자 전달은 아직 확인되지 않은 내성 유전자와 알려진 새로운 유전자의 확산에 중요한 역할을 합니다. 이 메커니즘은 저항이 특정 클론 이상으로 확장되도록 합니다. 이러한 방식으로 유전자 전달은 훨씬 더 많은 수의 박테리아에 대해 내성 유전자를 사용할 수 있게 하여 미생물의 주어진 생활 환경에서 환경 (비병원성) 박테리아와 병원체 사이의 종 장벽을 깨뜨립니다. 박테리아 사이의 약물 내성 유전자의 수평 전달 과정은 존재하는 모든 환경에서 발생할 수 있습니다. 그러나 내성 유전자가 환경 박테리아에서 병원성 박테리아로 수평으로 전달되기 위해서는 적어도 일시적으로 같은 환경에 존재해야 합니다. 또한, 계통 발생과 밀접한 관련이 있는 박테리아 간에 수평적 유전자 전달 가능성이 훨씬 더 큽니다. 마지막으로, 박테리아 세포 간의 유전 물질 전달은 항생제와 잠재적으로 금속 및 살생물제와 같은 스트레스 요인에 의해 유도됩니다. 항생제의 선택은 또한 새로운 숙주에서 전달된 내성 유전자의 확립에 이바지합니다. 따라서 병원체에 대한 내성 전달은 특히 항생제 치료 중에 인간과 관련된 박테리아 간에 비교적 흔할 것으로 예상할 수 있습니다. 대조적으로, 다른 서식지를 차지하고 종종 계통 발생학적으로 덜 밀접하게 관련된 환경 박테리아로부터 병원체로의 내성 유전자의 전달은 덜 일반적일 가능성이 크지만, 환경 스트레스 요인은 환경 조건에서 (기회주의적) 인간 병원체와의 수평 유전자 전달을 유도할 수 있습니다. 이것은 내성 인자가 인간 병원체로 옮겨질 때 환경 박테리아에서 다른 병원체로 옮겨지는 것보다 공생과 병원체 사이에 더 퍼질 가능성이 더 크다는 것을 의미합니다.

미생물과 항균 약물 사이의 접촉 조건에서 발생하는 2차 저항으로 이어지는 메커니즘은 훨씬 더 복잡합니다. 2차 저항 메커니즘은 염색체 외입니다. 이 현상을 일으키는 유전자는 세포질의 플라스미드라고 하는 DNA의 작은 원형 분자에 있습니다. 하나의 플라스미드는 여러 가지 항균제에 대한 내성 유전자를 포함할 수 있습니다. 플라스미드는 내성을 암호화하는 유전자를 한 박테리아 세포에서 다른 박테리아 세포로 전달할 수 있습니다. 플라스미드는 주로 접합 및 형질도입을 통해 전달됩니다. 접합 동안, 플라스미드는 둘 이상의 박테리아 세포에 의해 생성된 단백질 가닥을 통해 직접 접촉하여 전달됩니다. 종종 계통 발생 학적으로 멀리 떨어져 있는 다른 종과 속의 박테리아가 접합 과정에 참여할 수 있습니다. 이러한 방식으로 부생 박테리아에서 병원성 박테리아로의 내성 전달은 특히 바람직하지 않습니다. 형질도입은 박테리오파지 (박테리아 바이러스)에 의해 매개되는 기증자 세포에서 수혜 세포로 플라스미드를 전달하는 과정입니다. 박테리오파지가 세포 표면의 수용체에 부착된 후 DNA가 박테리아에 도입됩니다. 박테리오파지는 세포의 대사 과정을 이용하여 바이러스 DNA를 복제하고 바이러스 단백질을 생성합니다. 박테리아 세포 내부에 새로운 박테리오파지가 형성되면 용해 – 용균 사이클을 거칩니다. 파지 DNA는 또한 용해성이라고 불리는 박테리아 염색체 (prophage)에 통합될 수 있습니다. 게놈의 위치를 변경할 수 있는 전이 요소 중에서 삽입 서열 (IS)과 트랜스포존 (Tn)을 구별할 수 있습니다. 삽입 서열은 트랜스포자제를 암호화하는 유전자를 포함하는 DNA 구분이며, 양쪽이 반전된 반복 서열로 둘러싸여 있습니다. 이 효소는 삽입 요소가 DNA의 모든 부위로 이동할 수 있도록 합니다. 저항 유전자는 또한 트랜스포존에 위치할 수 있으며, 때때로 ‘점프 유전자’라고도 합니다. 트랜스포존 (Tn) 중에서 항생제에 대한 내성을 암호화하는 유전자 또는 트랜스포존의 이동과 관련이 없는 다른 유전자 (예 : Tn8)의 양쪽에 있는 두 개의 삽입 서열로 구성된 복합 트랜스포존을 구별할 수 있습니다. 비복합 트랜스포존 (유형 Tn7)에서 추가 형질을 암호화하는 유전자는 짧은 반전 서열로 둘러싸여 있으며 전이는 복제적이며 두 유전자의 산물을 필요로 합니다. 접합 트랜스포존은 단일 세포의 DNA 내에서뿐만 아니라 세포 간에도 전달 될 수 있다는 점에서 고전적인 트랜스포존과 다릅니다. 그들은 플라스미드 또는 박테리아 염색체와 통합된 형태로 발생합니다. 특정 신호에 응답하여 이러한 트랜스포존은 복제할 수 없는 원형 형태를 형성합니다. 전달은 접합 플라스미드의 경우와 유사합니다. 박테리아에서 다중 약물 내성의 진화에서 중요한 역할은 박테리아 염색체와 플라스미드 모두에 위치 할 수 있는 인테그론에 기인합니다. 이것은 유전 정보의 특수 운반체의 특정자가 전좌 유형으로, 저항성 유전자를 카세트로 결합하는 능력이며, 이 형태는 수신자 세포로 함께 전달됩니다.

인간과 동물에게 위험한 박테리아 사이에 다제 내성의 광범위한 현상으로 인한 세계적인 위협을 고려할 때, 이 연구의 주제는 인간과 동물로부터 분리된 박테리아의 내성 메커니즘입니다. 이 검토는 또한 선택된 박테리아 중 약물 내성 발생의 백분율 범위를 제시합니다.