카테고리 보관물: 과학

역사적인 파업 이후 UC 대학원생들은 대학이 급여 계약을 준수하지 않는다고 말합니다.

학생, 박사후 연구원, 학술 연구원을 대표하는 노조는 반복적인 계약 위반을 주장합니다.After historic strike, UC grad students say university isn’t honoring pay agreements

https://www.science.org/content/article/after-historic-strike-uc-grad-students-say-university-isn-t-honoring-pay-agreements

작년 말 수천 명의 캘리포니아 대학교(UC) 대학원생, 박사후 연구원, 학술 연구원이 노조와 역사적인 파업 덕분에 새로운 계약을 체결했을 때 예상되는 임금 인상은 축하의 이유였습니다. 많은 사람이 5월부터 수표가 증가하기 시작했습니다. 그러나 다른 사람들은 대학이 동의했다고 주장하는 급여를 받지 못했습니다. 이로 인해 수십 건의 중재 소송이 발생했고, 신진 연구원 3명이 체포되었으며, UC 관계자가 “불공정한 관행”을 주장하며 주 노동위원회에 불만을 제기했습니다. “우리는 다시 예전의 생활임금을 위해 싸워야 했습니다.”라고 박사인 Gwenevere Frank는 말합니다. UC San Diego(UCSD)에서 전기 및 컴퓨터 공학을 공부하는 학생입니다.

이번 논쟁은 낮은 대학원생과 박사후 연구원 급여, 급증하는 노조 결성 노력 등으로 고등교육계의 긴장이 고조되는 가운데 발생했다. 지난주 발표된 보고서에 따르면, 올해에만 미국 기관에서 18개의 학생노동조합이 결성되었는데, 이는 지난 10년 동안 가장 큰 증가 폭이다. 이들 노조 중 다수는 캘리포니아에서 협상된 계약을 해당 기관에서 가능한 일에 대한 지표로 삼았습니다. 심리학 박사인 Jacqueline Perez는 “나머지 고등 교육 기관이 지켜보고 있습니다.”라고 말합니다. UC 로스앤젤레스(UCLA)의 학생과 노동조합 대표.

UC는 48,000명의 근로자를 대표하는 노조가 미국 학계 역사상 최대 규모의 파업을 벌여 주 전역 10개 캠퍼스에서 수업과 연구를 방해한 후 계약에 동의했습니다. 대학원생의 경우 6주간의 시련은 크리스마스 며칠 전에 끝났습니다. 연구 및 조교가 그들에게 더 높은 급여, 수수료 면제 및 기타 혜택을 제공하는 거래를 비준했을 때였습니다. 박사후 연구원과 학술 연구자들은 몇 주 전에 비슷한 거래에 도달했습니다.

이 거래는 역사적인 승리로 환영받았습니다. 그러나 구현 과정은 순탄치 않았습니다. 특히 대학원생 연구원의 급여와 관련하여 더욱 그렇습니다. 물리학 박사인 Samantha Abbott는 “UC는 우리 계약 인상에 중앙 집중식 자금을 지원하지 않기로 했습니다.”라고 말합니다. UC Davis의 학생과 노조 대표. 이는 부서와 연구실 리더들이 예산 책정 방법을 파악하는 데 대부분 스스로 맡겨져 예산 접근 방식과 정책이 엇갈리게 된다는 것을 의미합니다.

현재 학년도에 대해 합의된 월 기본 요율은 주당 20시간 근무를 포함하는 50% 직위의 경우 $2708입니다. (이것은 많은 대학원생 근로자에게 표준 약속이지만 대부분은 그보다 훨씬 더 많은 시간을 일합니다) 그러나 일부 부서에서는 서류상으로 더 적은 시간이 필요한 직위에 학생을 임명하여 그 금액을 지불했습니다. Maya Gosztyla, 생명의학 박사. UCSD의 한 학생은 자신과 다른 부서의 직원이 43%로 임명되었다고 말합니다. 이는 주당 17.2시간 동안 연구를 수행하는 데 급여를 받는다는 의미입니다. Gosztyla는 “분명히 실험실에서는 실제로 그다지 많은 일을 할 수는 없을 것입니다.”라고 말합니다. “저는 단지 더 적은 시간 동안만 급여를 받습니다.”

계약서에는 50%의 임명을 명시적으로 요구하지는 않지만, 학생 연구원이 업무량에 비례하는 금액을 지급해야 한다고 명시되어 있습니다. 대학원 조교를 대표하는 노동조합의 회장인 라파엘 하이메(Rafael Jaime)는 “과거에는 많은 부서에서 임금을 덜 받기 위해 근로자를 임의로 고용하지 않았습니다.”라고 말합니다. “계약의 핵심은 이 문제를 해결하고 사람들이 실제로 공정한 보상을 받도록 하는 것이었습니다.“

UC 대변인은 사이언스(Science)에 보낸 성명에서 임명 비율은 학생이 대학에서 하는 일을 기준으로 학과별로 결정된다고 썼다. “학생은 매일 몇 시간씩 논문 작업을 할 수 있지만, 그 연구 시간 중 어느 것도 반드시 대학을 위한 작업을 수행하는 것은 아닙니다.”라고 그들은 썼습니다. “계약 없음”은 대학원생 연구원을 50%로 임명해야 한다고 규정하고 있다고 덧붙였습니다.

익명을 요구한 사이언스(Science)와의 인터뷰에서 UC 교수진이자 전직 학과장인 한 사람은 “합의서가 실제로 말하는 것과 일부 사람들이 생각하거나 합의에서 말하고자 하는 것 사이에는 약간의 괴리가 있습니다.”라고 말했습니다. 많은 학생은 “50%를 받을 자격이 있다고 고정”되어 있지만, 현실은 “우리가 근본적으로 대학원 프로그램, 즉 교육 프로그램을 수강하고 있으므로 이 모든 숫자와 백분율은 임의적입니다. 노동.”

노조 지도자들은 급여, 직장 내 괴롭힘 정책 및 기타 문제와 관련된 계약 위반으로 간주하는 사항에 대해 이의를 제기하기 위해 개별 대학에 100개 이상의 공식 불만을 제기했습니다. 일부는 노조 지도자들을 만족하게 하는 결과를 가져왔다. 예를 들어, 7월에 UC Berkeley는 대학원생을 임명 수준의 50%까지 끌어올리고, 올해 초에 더 낮은 비율로 급여를 받은 사람들에게 체납금으로 60만 달러를 주기로 합의했습니다. UCLA의 약 1000명의 학생도 자신들이 지급해야 했던 수업료 환급으로 각각 100달러를 받았습니다.

그러나 아직 해결되지 않은 분쟁이 많습니다. 박사후 연구원과 학계 연구자들을 대표하는 노조의 닐 스위니 회장은 수백 명의 박사후 연구원들이 새로운 계약에 따라 지급해야 할 임금 인상을 받지 못했다고 말했습니다. “우리는 모든 캠퍼스에 불만을 제기해야 했습니다.”라고 그는 말합니다. “대학은 사람들에게 정확한 금액을 지급하기 위해 이 문제를 해결하는 데 매우 느렸습니다.” UC는 또한 필수 2년 대신 1년 계약으로 일부 새로운 박사후 연구원을 계속 임명했습니다. 이는 국제 박사후 연구원들에게 특히 문제가 된다고 그는 말합니다. 왜냐하면 이는 그들이 단지 1년 동안 지속되는 비자를 받게 된다는 것을 의미하기 때문입니다. 이를 갱신하려면 국가를 떠나야 하며 관련 여행 비용을 지급해야 합니다.

UCSD에서는 더 큰 법적 분쟁이 벌어지고 있는데, UCSD에서는 두 명의 대학원생과 한 명의 박사후 연구원이 콘크리트 표면에 “Living Wage Now”와 기타 메시지를 쓴 혐의로 중범죄 기물 파손 혐의로 지난 6월 체포되었습니다. 대학 측은 파워 워싱이나 연마 버핑으로도 글씨를 지울 수 없어 12,000달러 이상의 피해가 발생했다고 밝혔습니다. 비슷한 시기에 대학원생 일행은 학생 비행 위반 혐의로 기소되었다는 편지를 받았습니다. UCSD 총장 Pradeep Khosla의 연설이 포함된 동창 행사를 방해하기 위해 무대에 오른 후 폭행을 포함합니다. 대학 측은 코슬라가 무대 위에서 조합원들과 부딪쳤다고 주장하지만, 조합 측은 이 주장에 대해 이의를 제기했다. 그들은 체포와 학생 위법 행위 서신이 “불공정한 관행”에 해당한다고 주장하며 주 노동위원회에 불만을 제기했습니다.

위법 행위 통지를 받은 학생 중 한 명인 Gosztyla는 UCSD가 노조원들에게 겁을 주려고 한다고 믿습니다. “저는 대학이 우리가 가진 힘을 두려워하고 있다고 생각합니다.” 그러나 UC 대변인은 그렇지 않다고 말했다. “UC는 혐의를 부인하는 답변을 제출했습니다.“

doi: 10.1126/science.caredit.adk6956

ABOUT THE AUTHOR

Katie Langin

Author

Katie Langin is the associate editor for Science Careers.

번역 후 변형에 대한 범암 분석을 통해 단백질 조절의 공유 패턴이 밝혀졌습니다.

Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00781-X

하이라이트

  • 비지도 클러스터링을 통해 33개의 범암 다중 오믹 시그니처가 밝혀졌습니다.
  • PTM 조절 장애는 뚜렷한 DNA 손상 복구 메커니즘과 관련이 있습니다
  • 대사 단백질의 아세틸화 변화는 종양 면역 상태와 관련이 있습니다
  • Thr/Ser 키나제의 인산화는 근위부 아세틸화의 영향을 받습니다.

요약

번역 후 변형(PTM)은 정상 세포와 암세포 모두에서 세포 신호 전달 및 생리학을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 질량 분석법의 발전으로 높은 처리량, 정확하고 민감한 PTM 수준 측정이 가능해 PTM 수준의 역할, 보급 및 누화를 더 잘 이해할 수 있습니다. 여기에서 우리는 11가지 암 유형에 걸쳐 PTM 프로파일을 가진 1,110명의 환자로부터 가장 큰 단백질 유전학 데이터 컬렉션을 분석합니다(국립 암 연구소의 임상 단백질 종양 분석 컨소시엄(CPTAC)의 10명). 우리의 연구는 특징적인 암 과정과 관련된 단백질 아세틸화 및 인산화 변화의 범암 패턴을 보여줍니다. 이러한 패턴은 인산화에 의해 DNA 복구가 조절되지 않는 암을 포함하여 다양한 암 유형의 종양 하위 집합을 나타냅니다. 아세틸화에 의한 면역 반응과 관련된 대사 조절의 변화, 아세틸화와 인산화 사이의 누화에 의한 키나제 특이성 영향, 히스톤 조절의 변형. 전반적으로 이 리소스는 PTM이 적용되는 풍부한 생물학을 강조하고 잠재적인 새로운 치료 방법을 제시합니다.

 

소개

종양에 대한 체계적인 유전체학 기반 연구는 종양 생물학에 대한 이해에 혁명을 일으켰습니다. 환자 치료에 큰 영향을 미쳤습니다. 그러나 많은 암은 여전히 ​​효과적인 치료법이 부족하거나 특성이 제대로 규명되지 않아 복잡한 생물학과 분자 및 표현형 이질성이 강조됩니다. 시료 처리 및 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)의 최근 발전으로 단백질 수준과 번역 후 변형(PTM)을 대규모로 정량화할 수 있게 되었습니다.

CPTAC(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium)의 공동 노력으로 개별 암 유형에 대한 대규모 단백질유전체 데이터 세트가 생성되었습니다. 이 연구에는 모두 PTM이 포함되었으며 분자적 특징과 표현형 결과 사이의 격차를 해소하여 잠재적인 치료 취약성을 지닌 새로운 암 하위 유형을 식별하기 시작했습니다. 이러한 발전과 PTM이 세포 신호 전달을 조절하고 미세 조정하는 데 중요한 역할을 하고 있음에도 불구하고, 공유 패턴, PTM 간의 누화(예: 인산화, 아세틸화 등), 여러 PTM이 규제 네트워크를 형성하는 방식, 특히 암 유형 전반에 걸쳐 잘 이해되지 않은 상태입니다.

이전의 범암 게놈 연구에서는 다양한 암 유형에 걸쳐 재발성 유전자 및 경로 변경을 조사하면 암을 유발하는 근본적인 분자 현상에 대한 이해를 높일 수 있음이 입증되었습니다. 여기에서 우리는 게놈 연구를 확장하고 보완하기 위해 여러 암에서 변경되는 일반적인 번역 후 조절 메커니즘을 조사하기 위해 암 유형 전반에 걸쳐 공유되고 다양한 PTM 패턴을 식별하기 시작했습니다. 이를 위해 우리는 완전한 게놈, 전사체, 단백질체 및 PTM(인산화 및 아세틸화) 데이터를 갖춘 1,110명의 치료 경험이 없는 환자의 샘플을 포함하는 11개 연구의 데이터를 사용하여 조화된 범암 코호트를 생성했습니다(그림 1A ). 이를 통해 개별 연구의 제한된 표본 크기(환자 39~140명)로 인해 단일 코호트에서 식별할 수 없는 패턴을 검색할 수 있었습니다. 암 전체에 걸쳐 공유되고 조직 독립적인 패턴에 초점을 맞추기 위해 우리는 조화 과정의 일부로 각 데이터 유형의 조직별 효과를 회귀 분석했습니다.

우리는 암에서 조절 장애가 있는 것으로 알려진 (1) 특징적인 경로에 대한 분석을 집중했습니다. PTM에 의해 엄격하게 통제되며, DNA 손상 및 복구 경로, 세포 면역 대사 및 유전자 발현의 히스톤 수준 조절을 포함합니다. (2) 다양한 유형의 PTM 간의 잠재적 누화. PTM은 빠른 것부터 지속적인 것, 장기적인 것까지 다양한 잠재적 규제 효과를 가지고 있습니다. 면역 및 대사 반응에서 PTM의 일시적이고 가역적인 특성은 미세 환경의 변화에 ​​적응하는 데 필요한 빠른 반응을 가능하게 합니다. 반면, 히스톤 변형에 대한 PTM 효과는 세포 프로그램의 장기간 지속되는 조절에 영향을 미칠 수 있습니다. 실제로 암에서 비정상적인 히스톤 아세틸화는 종양 억제 인자를 비활성화하거나 종양 유전자를 활성화할 수 있습니다. DNA 복구 과정에서 인산화는 DNA 복구 단백질의 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. PTM에 초점을 맞춘 분석은 특히 DNA 복구가 부족한 암에서 DNA 복구 환경을 더 잘 특성화할 수 있습니다. 마지막으로, 세린/트레오닌 인산화와 라이신 아세틸화는 진핵생물에서 가장 널리 퍼져 있고 보존된 PTM 중 하나입니다. 현재까지 대부분의 연구는 단일 PTM 유형이 세포 과정을 어떻게 조절할 수 있는지에 초점을 맞추었지만, 단백질이 여러 PTM 유형을 가지고 있다는 인식은 이들이 함께 작용하여 복잡한 규제 효과를 공동으로 나타낼 수 있음을 시사하며 그 중 대부분은 아직 탐구되지 않은 상태입니다.

전반적으로, 이것은 아세틸화와 인산화의 광범위한 조절과 암 유형 전반에 걸친 공유 패턴을 자세히 설명하는 최초의 범암 연구입니다. 함께, 우리의 결과는 추가 실험 검증 후 새로운 약물 표적을 식별하거나 암 생물학에 영향을 미치는 새로운 방법을 제안할 수 있는 암의 PTM 관리 프로세스에 관한 가설을 탐색하고 생성하는 풍부한 리소스로 구성됩니다.

결과(원문에서 확인 가능함)

  • Pan-cancer 데이터 세트 개요
  • 범암 PTM 환경
  • DNA 복구 결핍 종양에서 PTM 조절 장애의 메커니즘
  • 대사 경로의 PTM 조절은 종양 관련 면역 반응에 영향을 미칩니다
  • 암 관련 유전자에서 PTM에 의한 히스톤 조절의 변화
  • 암에서 단백질 인산화와 아세틸화 사이의 누화

논의

PTM은 신호 전달의 핵심 조절자이며 다른 많은 필수 기능 중에서 단백질 간 상호 작용, 단백질 안전성 및 위치 파악에 중요한 역할을 합니다. 이 연구에서 우리는 11가지 암 유형에 걸쳐 PTM을 종합적으로 조사하고 알려진 암 특징 프로세스(1) DNA 복구, (2) 면역 반응, (3) 대사, (4) 히스톤 조절 및 (5)에 대한 PTM의 기여를 강조했습니다. 우리는 암 유형 전반에 걸쳐 이러한 과정과 PTM 패턴의 공통점과 중요한 차이점을 지적했습니다. 이 풍부한 리소스를 통해 여기서 설명하는 PTM 작업을 넘어 암 유형 전반에 걸쳐 PTM에 대한 추가 조사가 가능해집니다.

HRD 및 MMRD와 같은 DNA 복구 결함은 종양 발달 전반에 걸쳐 체세포 돌연변이 패턴을 생성하여 주어진 복구 결함의 증거를 제공합니다. 중요한 것은 이러한 돌연변이 시그니처가 복구 경로의 현재 활동을 반드시 반영하는 것은 아니며, 이는 DNA 복구 유전자를 표적으로 하는 치료법(예: PARP 및 POLQ 억제제 등)에 대한 반응의 변화를 이해하는 데 적합할 수 있다는 것입니다. DNA 복구가 부족한 암에 대한 심층 분석은 인산화 중심 분석이 게놈 및 전사체 수준에서 감지할 수 없는 정보 패턴을 밝히고 특성화하는 능력을 강조했습니다. HRD 클러스터 분석을 통해 우리는 DNA 복구 단백질의 인산화의 중요한 차이가 저산소증의 심각도와 밀접한 관련이 있음을 발견했습니다. 우리는 만성 저산소증이 있는 HRD 종양에서 PARP1을 포함한 여러 DNA 복구 단백질의 활성이 감소하여 잠재적으로 PARP 억제제에 대한 반응에 영향을 미치는 것을 발견했습니다. MMRD 종양에 대한 우리의 단백질유전체학적 분석은 재발성 RAD50 미세부수체 삽입결실과 DSB 감지 및 신호 전달에 중요한 MRN 복합체의 세 가지 단백질 풍부도가 심하게 감소한 것과 연결되었습니다. 부위별 인산화 분석을 통해 우리는 DSB 복구 기능 장애에 대한 추가 증거를 확인했으며 이는 MMRD(즉, MSI) 암 치료법 개발을 위한 추가 방법을 제공할 수 있습니다.

일반적으로 면역 반응은 숙주가 직면한 특정 위협에 대한 각 반응을 맞춤화하기 위해 엄격하게 규제되므로 PTM이 달성할 수 있는 신속한 규제 변화가 필요합니다. 마찬가지로 세포 대사에도 같은 유연성이 필요하므로 PTM은 면역 반응과 대사 반응을 모두 조절하는 데 필수적인 역할을 합니다. 예를 들어, 이 두 과정은 FA 효소에 대한 PTM에 의한 지질 대사의 암세포 조절이 면역 반응에 영향을 미칠 수 있다는 증가하는 증거와 연결될 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 아세틸화에 의해 유도되는 다양한 대사 표현형을 갖는 4개의 발현 기반 면역 클러스터를 확인했습니다. CLUMPS-PTM은 해당과정 관련 단백질인 ALDOA를 강조했습니다. 이 단백질은 ALDOA 활성 증가와 관련된 면역 핫 하위 유형의 변경된 인산화 및 아세틸화 부위의 중요한 클러스터를 모두 가지고 있습니다. 생쥐에서 ALDOA를 억제하면 폐 전이가 감소하고 생존 기간이 연장됩니다. Immuno-cool 하위 유형은 IFNγ 발현 감소와 밀접한 상관관계가 있는 FA 대사 활동의 증가를 보여주었는데, 이는 면역 억제에서 FA의 중요한 역할을 암시합니다. 최근 연구에 따르면 급성 골수성 백혈병(AML)에서 FA 산화를 억제하면 내성이 생긴 세포에서 베네토클락스 및 아자시티딘에 대한 민감성을 회복할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 암에서 지질 대사를 표적으로 삼으면 종양 세포가 더 높은 수준의 에너지를 생산하는 능력을 감소시킬 뿐만 아니라 면역 세포 침투 및 활성화에 더 도움이 되는 종양 미세 환경을 촉진할 수 있음을 강조합니다. 또한, 우리는 잠재적으로 아세틸화와 에너지 생성을 위해 세포에서 사용되는 아세틸 CoA의 가용성 감소로 인해 전사 활성 대사 경로와 히스톤 아세틸화 감소 사이의 연관성을 확인했습니다. 이 규정을 더 자세히 조사하려면 추가 연구가 필요할 것입니다.

마지막으로, 우리는 The Kinase Library를 사용하여 아세틸화와 인산화 사이의 누화에 대한 포괄적인 분석을 수행했습니다. 이 분석은 대부분의 세린/트레오닌 키나제가 인산화 부위에 근접한 아세틸화 리신을 선호하지 않음을 보여 주었으며(이웃 아세틸-/인산 부위의 유의하게 음의 상관관계가 있는 쌍으로 표시됨) 누화에 대한 책임이 있는 키나제를 예측할 수 있게 해줍니다.

요약하면, PTM은 종양 세포의 적응과 세포 내 및 환경 변화에 대한 반응의 필수적인 부분입니다. 암의 시작과 진행으로 이어지는 PTM 관리 프로세스에 대한 더 깊은 이해는 새로운 치료 목표를 밝히고, 기존 치료법에 대한 반응의 바이오마커를 식별하고, 암 생물학에 대한 지식을 확장할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

 

연구의 한계

게놈 기반 범암 연구는 새로운 암 유발 유전자와 공유된 조절 장애 경로를 발견하고 실행 가능한 치료 목표를 식별하는 데 매우 귀중한 자원임이 입증되었습니다. 우리의 단백질유전체학 범암 연구는 11개 종양 유형에 걸쳐 1,110개의 샘플로 제한되었으며, 더 많은 사례와 더 많은 암 유형을 포함하는 대규모 연구가 암의 근본적인 단백질유전체학 메커니즘을 식별하는 힘을 높일 것으로 기대합니다. 이 연구에 설명된 분석은 모두 대량 종양 물질을 기반으로 합니다. 단일 세포 및 공간 전사체 분석과 유사하게, 단일 세포 단백질체학, 공간 단백질체학, 레이저 포착 현미해부를 포함한 기술 종양의 이질성과 특정 세포 유형이 암에 미치는 영향에 대한 더욱 귀중한 통찰력을 제공할 가능성이 큽니다. PTM 누화에 대한 포괄적인 PTM 중심 연구 및 분석이 새로운 분야이지만 몇 가지 단점은 주목할 가치가 있습니다. (1) 현재 질량 분석법 분석은 PTM 간의 누화 분석을 수행하는 능력을 제한하는 상대적으로 높은 위음성 비율을 가지고 있습니다. (2) PTM 간의 누화 관계를 완전히 설정하려면 2개 이상의 PTM을 동시에 감지하기 위한 이중 MS 검색이 필요합니다. (3) 인산화 데이터베이스 및 키나제 예측 도구가 점점 늘어나고 있지만, 병렬적인 포괄적인 아세틸화 데이터베이스 및 도구는 현재 부족하며 본 연구에서 보고된 많은 아세틸화 부위의 기능적 효과는 아직 탐구되지 않고 있습니다.

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범암 단백질 유전체학은 발암성 요인을 기능적 상태에 연결

Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00780-8

  • 다중 오믹 클러스터는 10가지 암 유형에 걸쳐 공유된 발암성 동인 경로를 밝힙니다.
  • 유전적 변화는 변경된 종양 특이적 단백질-단백질 상호작용과 상관관계가 있습니다
  • cis / trans 효과 및 키나제 활성은 운전자 이질성과 약물 가능성을 보여줍니다.
  • 게놈 드라이버와 단백질체 통합으로 뚜렷한 암 특징 패턴 해결

암 유발 요인은 종양 발생을 유발하는 주요 유전적 이상을 의미합니다. 그러나 정확한 분자 메커니즘은 아직 충분히 이해되지 않았습니다. 여기에서 당사의 다중 오믹스 범암 분석은 중요한 시스 효과와 원위 트랜스를 식별하여 암 유발 요인의 영향에 대한 통찰력을 밝혀냅니다.-RNA, 단백질, 인단백질 수준에서 효과를 정량화합니다. 두드러진 관찰에는 단백질 상호작용 네트워크의 재배선과 점 돌연변이 및 복제 수 변경의 연관성이 포함되며, 특히 대부분의 암 유전자는 서열 기반 키나제 활성 프로파일로 표시되는 유사한 분자 상태로 수렴됩니다. 예측된 신생항원 부담과 측정된 T 세포 침윤 사이의 상관관계는 면역요법에 대한 잠재적인 취약성을 시사합니다. 암 특징의 패턴은 균일한 것부터 이질적인 것까지 다양한 다유전성 단백질의 풍부함에 따라 다릅니다. 전반적으로, 우리의 연구는 개별 암 유형을 연구하는 한계를 뛰어넘어 발암성 요인의 기능적 상태와 암 발병과의 연관성을 이해하는 데 있어 포괄적인 단백질 유전체학의 가치를 보여줍니다.

범암, 발암성 드라이버, 치료 표적, 단백질체학, 단백질 유전체학, 인단백질체학, 단백질 복합체, 암 특징, CPTAC

소개

암은 주로 종양 억제 유전자(TSG)와 원암유전자의 유전적 동인 돌연변이에 의해 시작됩니다. 유전자의 돌연변이 재발을 포함하여 유전자를 암 유발 요인으로 정의하기 위해 여러 측정 기준이 고려됩니다. 기능성 단백질 도메인, 발암성 돌연변이에 대한 개별 아미노산 핫스팟, 해로운 돌연변이의 누적, 또는 단백질 구조의 체세포 돌연변이의 3차원 클러스터링. 이러한 기준을 암 유전체학 데이터의 대규모 집단에 적용하면 최근 몇 년간 암 유전자 목록과 예상되는 동인 돌연변이가 늘어났습니다. 이러한 돌연변이가 어떻게 기계적으로 종양 형성을 “추진”하는지 아직 불완전하게 이해되어 있습니다.

임상 단백질체학 종양 분석 컨소시엄(CPTAC)은 전체 엑솜 및 전체 게놈 시퀀싱, DNA 메틸화, RNA-seq, 포괄적인 단백질체학 및 인단백질체학 등 단백질 유전체학 스펙트럼 전반에 걸쳐 데이터를 통합하여 암의 기본 분자 메커니즘에 대한 이해를 가속했습니다. 현재까지 10가지 암 유형에 걸쳐 1,000건 이상의 사례에 대한 광범위한 데이터가 생성되었습니다. 난소 고급 장액성 암종(HGSC), 투명 세포 신장 세포 암종 (ccRCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 폐 편평 세포 암종 (LSCC), 자궁체내막암종(UCEC), 폐 선암종(LUAD), 췌장관 선암종(PDAC), 교모세포종(GBM), 및 유방암종(BRCA). 다양한 오믹스 층의 변화에 ​​대한 조사를 통해 체세포 동인 돌연변이의 영향을 생물학적 구조와 기능의 단위인 단백질로 추적할 수 있습니다.

범암 연구는 다양한 암의 분자 특성을 정의하는 데 중점을 둡니다. 여기에서 우리는 이전의 유전체학 중심의 범암 연구를 확장합니다. 암 유발 요인의 6가지 중요한 측면을 설명하기 위해 단백질체 층을 통합함으로써: (1) 범암 게놈 및 후생 유전체 요인 빈도, 독점성 및 동시 발생; (2) 드라이버 변경이 RNA, 단백질 및 번역 후 변형(PTM)에 미치는 영향; (3) 단백질 복합체에 대한 운전자 변경의 효과; (4) 발암 경로의 필수 단백질 및 인산화 수준 변화; (5) 실행 가능한 운전자 변경과 종양 미세환경(TME)의 연관성; (6) 암 특징의 렌즈를 통해 단백질 풍부도에 대한 체세포 동인의 결합 효과. 우리의 연구 결과는 특히 명확한 게놈 표적이 없는 경우 발암 동인을 해독하는 데 있어서 통합적 단백질 유전체 분석의 잠재력과 잠재적인 임상적 유용성을 보여줍니다.

 

결과(원문에서 확인 가능함)

  • 운전자 변경 및 관련 다중 오믹 클러스터의 범암 단백질 유전학 환경
  • 단백질 유전체학 분석을 통해 암 돌연변이의 cis 효과의 이질성이 밝혀졌습니다.
  • 단백질 공변량 분석을 통한 변경된 단백질단백질 상호작용의 추론
  • CPTAC 코호트 전체에서 암 유전자의 체세포 돌연변이의 트랜스 효과
  • 종양과 정상 인접 조직 간의 비교 분석을 통해 발암 경로의 주요 단백질 변화를 식별합니다.
  • 면역원성 신생항원 및 약물 사용 가능한 키나제에 대한 체세포 돌연변이의 영향
  • 통합 다중 게놈 채점은 체세포 변화가 암 특징을 어떻게 변경하는지에 대한 증거를 제공합니다.

 

논의

높은 처리량의 게놈 분석을 통해 가속화된 발암성 동인의 발견과 기능적 특성화는 발암에 대한 기계론적 이해를 발전시켜 보다 효과적인 치료법으로 이어졌습니다. 처음에는 표적 치료법이 특정 종양 유형으로 제한되었습니다. 그러나 다양한 암에 걸쳐 공유되고 치료적으로 실행 가능한 동인이 발견되면서 종양 유형에 구애받지 않는 FDA 약물 승인이 이루어졌습니다. 그 후, FDA는 임상적으로 실행 가능한 변종을 밝히기 위해 광범위한 유전자 패널 테스트를 승인했습니다. 특정 변경이 표적 치료법과 일치하는 경우. 이러한 발전은 범암 동인의 분자적 토대에 대한 분석을 촉발했습니다. TCGA 범암 아틀라스 다양한 종양 유형의 분자 게놈 데이터를 통합하여 새로운 통찰력을 제공하기 위한 초기 프레임워크를 나타냅니다. 이는 또한 분자 데이터의 추가 계층에 걸쳐 드라이버 변경의 기능적, 기계적 및 표현형 상관관계의 특성화를 확장해야 할 필요성을 강조했습니다.

여기에서 우리는 게놈 및 전사체 데이터와 통합된 10가지 암 유형의 단백질체학 및 인단백질체 판독 값을 사용하여 CPTAC 코호트 전체에 걸쳐 5,443개의 추정 운전자 변경의 범암 결과를 평가했습니다. 우리의 단백질 유전체학 분석은 개별 단백질부터 암 특징까지 발암성 돌연변이의 분자 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하여 잠재적으로 새로운 치료 방법을 밝힙니다. 암 단백질체가 어떻게 형성되는지 정확하게 분석하기 위해 우리는 같은 단백질에 대한 효과(시스 효과 )부터 시작하여 단백질 상호작용 및 복합체로 이동하여 전체 트랜스를 포함한 (포스포-)프로테옴-효과 및 다유전적 예측 프레임워크. 암에서 단백질-단백질 상호작용(PPI)의 재배선을 평가하기 위해, 우리는 PPI의 간접적인 판독으로 proteomic co-expression 데이터를 사용했습니다. 우리는 암 유형이나 운전자 변경에 따라 다른 후보 PPI를 찾았습니다. 흥미롭게도 많은 드라이버가 PIK3R1-PIK3CA, SMAD4-SMAD2 및 PPP2R1A-PPP2R2A를 포함하여 알려진 상호작용 단백질 간의 인터페이스에서 드라이버 변경을 표시하는 것으로 나타났습니다. 중요한 것은 RNA 데이터를 사용한 유사한 분석으로 인해 단백질 수준에서 검출된 PPI 효과의 하위 집합만 산출되었으며, 이는 단백질체학 분석의 중요성을 강조합니다. 네트워크 의학의 새로운 역할을 고려할 때, 우리는 돌연변이를 PPI 네트워크와 간접적으로 연관시키기 위해 범암 단백질체학 데이터를 사용하는 것이 도움이 될 것이라고 믿습니다.

운전자 이벤트의 트랜스 효과를 사용하면 경로의 다양한 암 유전자가 유사한 분자 지문을 표시하는 경향이 있음이 밝혀졌습니다. 이는 NFE2L2 와 KEAP1 , KMT2B 와 CREBBP 와 같이 분자 효과가 유사하다는 것을 의미합니다. 이러한 분자 수렴은 발암성 동인의 상당 부분의 상호 배타성을 설명합니다. 그러나 우리는 분자 지문이 음의 상관관계가 있는 경우도 발견했으며, 이는 종종 EGFR 및 STK11, CDH1 및 TP53 또는 EGFR 및 KRAS 와 같은 상호 배타적인 구동 유전자와 중복됩니다. 한 유전자의 돌연변이가 두 번째 유전자의 돌연변이가 종양 발생과 양립할 수 없는 상태로 세포를 이동시키기 때문에 이러한 유전자 쌍은 상호 배타적이라고 생각할 수 있습니다. 이들 유전자( EGFR 및 STK11 )는 발암적으로 수렴하고 중복되기보다는 다양하게 호환되지 않습니다. 이러한 다양한 비호환성은 폐암의 EGFR 및 KRAS에서 볼 수 있듯이 합성 치명적인 취약성을 나타낼 수 있습니다. 상반되는 유전자를 활성화함으로써 이러한 현상을 이용하는 약물이 고려될 수 있다. 따라서, EGFR 돌연변이 및 STK11 / KRAS 돌연변이 종양이 반대 세트의 키나제를 활성화하는 방법을 보여주는 키나제 라이브러리의 결과는 이러한 약물 표적을 제공할 수 있습니다.

프로테옴에 대한 종양 게놈 변이의 누적 영향을 조사하기 위해 우리는 단백질 풍부도를 예측하도록 훈련된 다유전자 예측 프레임워크인 C3PO를 구축했습니다. 예측 능력은 현재 세포 가소성으로 인해 전 세계 단백질체 환경의 약 27%로 제한되어 있습니다. 및 TME로 인한 전사체 변동. 그런데도, 이 도구를 사용하면 공간과 시간에 걸쳐 종양의 단백질 특징 가변성에 대한 게놈 기여도를 평가할 수 있습니다.

요약하면, 이 연구는 암의 기능적 상태에 대한 발암성 요인의 결과를 체계적으로 평가하기 위해 단백질체학이 제공한 중요한 통찰력을 강조합니다. 앞으로 PTM과 대사체의 광범위한 특성화를 통해 운전자 변경이 E3 유비퀴틴 리가제와 같은 단백질의 활동을 어떻게 교란하는지 추가로 밝힐 수 있습니다. 또한, 단세포 단백질체학(Single-cell proteomics)을 적용하여, 공간 단백질체학, 환자당 다중 종양 내/종양 간 샘플, 종양 이질성 및 TME와의 상호작용에 대한 단백질체 기여가 더 포괄적으로 설명될 수 있습니다. 마지막으로, 치료 전 및 치료 후 샘플에 단백질체학을 결합하는 임상 시험은 치료법에 대한 반응 및 저항성의 결정 요인을 밝혀내고 약물 작용과 더 직접적으로 관련된 수준인 단백질체에서 복합 치료에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 이는 임상적으로 구현 가능한 단백질 유전체 패널로 이어질 수 있습니다. 우리의 연구 결과는 프로테옴이 발암성 동인의 유전자형과 기능적 상태 사이의 빠진 연결고리임을 뒷받침합니다.

 

연구의 한계

범암 단백질 유전체학 연구는 이전에 CPTAC 컨소시엄 주력 연구의 일부로 개별적으로 분석된 10가지 종양 유형으로 구성되었습니다. 이 코호트는 세 가지 여성 특정 암인 BRCA, HGSC 및 UCEC를 포함하여 매우 이질적이지만 가장 흔한 남성 암인 전립선 선암종은 아닙니다. 또한, GBM은 나머지 코호트와 비교해 상대적으로 덜 흔하고 생물학적으로 더 뚜렷한 종양 유형을 나타냅니다. 추가로 계획된 코호트는 코호트 구성의 이러한 한계를 개선할 것입니다. 이 연구에서 종양 중 일부는 암과 밀접하게 관련된 세포 계통으로 구성된 동족 NAT를 가지고 있습니다. 다른 사람들에게는 이것이 불가능했습니다. 약물 민감도에 대한 범암 분석은 세포주기 관련 단백질에 초점을 맞춘 것으로 보이며, 이는 암의 핵심 특징을 치료적으로 표적으로 삼으려는 지역사회의 관심으로 상당한 동기가 부여되었습니다. 종양에서 키나아제의 활성이 증가한다는 사실을 발견하면 잠재적인 약물 표적이 될 수 있지만, 가능한 치료 창을 설정하려면 정상 조직에서 해당 키나아제의 필수성에 대한 신중한 고려가 필요합니다. 그런데도, 다른 특징 표현형에 대한 범암 단백질체 판독은 아직 치료학적으로 유익할 수 있으며 향후 연구에서 심층적인 평가가 필요할 것입니다.

08 유전 정보와 염색체

09 사람의 유전

10 사람의 유전병

06 유전 물질

07 유전자 발현

08 유전자 발현의 조절

12 생명 공학 기술과 인간 생활

 

AI는 구조에서 화학물질의 냄새를 예측합니다

신경망은 자연에 존재하지 않는 일부 분자를 포함하여 다양한 분자에 대해 ‘잔디’와 같은 설명을 제공할 수 있습니다.

Humans who were taught to describe specific odours often did so less precisely than a newly developed artificial-intelligence tool.Credit: Andia/ Universal Images Group via Getty

AI predicts chemicals’ smells from their structures

https://www.nature.com/articles/d41586-023-02714-2

인공 지능 시스템은 단순히 분자 구조를 분석하여 화합물의 냄새를 설명할 수 있으며, 그 설명은 종종 훈련된 인간 스니퍼의 설명과 유사합니다.

이 시스템을 설계한 연구자들은 수백 가지 화학 구조에 해당하는 ‘과일 냄새’ 또는 ‘풀 냄새’와 같은 냄새를 나열하는 데 이 시스템을 사용했습니다. 이 냄새 안내 책자는 연구자들이 새로운 합성 향기를 디자인하는 데 도움이 될 수 있으며 인간 두뇌가 냄새를 해석하는 방법에 대한 통찰력을 제공할 수도 있습니다.

 

추억의 향기

냄새는 감각 기관(이 경우에는 코)에서 뇌의 기억과 감정 센터로 직접 전달되는 유일한 유형의 감각 정보입니다. 다른 감각 입력은 먼저 다른 뇌 영역을 통과합니다. 이 직접적인 경로는 향기가 구체적이고 강렬한 기억을 불러일으킬 수 있는 이유를 설명합니다.

신경생물학자인 Alexander Wiltschko는 “후각에는 뭔가 특별한 것이 있습니다.”라고 말합니다. 매사추세츠주 케임브리지에 있는 그의 신생 회사인 Osmo는 Google Research에서 분사한 회사로 새로운 냄새 분자, 즉 냄새 물질을 설계하려고 합니다.

화학물질의 구조와 냄새 사이의 연관성을 탐구하기 위해 Wiltschko와 그의 Osmo 팀은 생선 같은 또는 와인 같은 55개의 설명 단어 중 하나 이상을 할당할 수 있는 신경망이라는 일종의 인공 지능(AI) 시스템을 설계했습니다. 방향제. 연구팀은 AI에게 약 5,000가지 냄새 물질의 향기를 설명하도록 지시했습니다. AI는 또한 각 취기제의 화학 구조를 분석하여 구조와 향 사이의 관계를 파악했습니다.

이 시스템은 화학물질 구조의 특정 패턴과 특정 냄새 사이의 상관관계를 약 250개 식별했습니다. 연구원들은 이러한 상관관계를 AI가 새로운 분자의 향기를 예측하도록 요청받았을 때 참고할 수 있는 주요 냄새 지도(POM)로 결합했습니다.

인간의 코에 대해 POM을 테스트하기 위해 연구원들은 15명의 자원봉사자를 훈련해 특정 냄새를 AI가 사용하는 것과 같은 설명 단어 세트와 연관시키도록 했습니다. 다음으로, 저자들은 자연에는 존재하지 않지만, 사람들이 설명할 수 있을 만큼 친숙한 수백 가지의 냄새 물질을 수집했습니다. 그들은 인간 자원자들에게 그중 323개를 설명하도록 요청하고 AI에게 화학 구조를 기반으로 각각의 새로운 분자의 향기를 예측하도록 요청했습니다. AI의 추측은 인간의 평균 반응에 매우 가까운 경향이 있었으며, 종종 개인의 추측보다 더 가깝습니다.

 

코가 아는 것

뉴욕 컬럼비아 대학교의 신경과학자인 스튜어트 파이어스테인(Stuart Firestein)은 “머신러닝을 활용한 놀라운 발전입니다.”라고 말합니다. 그는 예를 들어 POM이 식품 및 청소 제품 산업에서 유용한 참조 도구가 될 수 있다고 말합니다.

그러나 Firestein은 POM이 인간의 후각 뒤에 있는 생물학, 즉 인간 코에 있는 약 350개의 후각 수용체와 어떻게 서로 다른 분자가 상호 작용하는지에 대해 많은 것을 밝혀주지 못한다고 지적합니다. “화학적 측면과 뇌 측면이 있지만, 중간에 대해서는 아직 아무것도 모릅니다.”라고 그는 말합니다.

뉴욕 Yorktown Heights에 있는 IBM Center for Computational Health의 시스템 생물학자인 Pablo Meyer는 구조와 주관적인 냄새를 연결하는 이 논문의 언어 사용을 높이 평가합니다. 그러나 그는 인간의 대답 평균이 냄새를 설명하는 “올바른” 방법이라는 점에는 동의하지 않습니다. “냄새는 개인적인 것입니다.”라고 그는 말합니다. “뭔가에 대한 올바른 인식은 없는 것 같아요.”

Wiltschko는 다음 단계는 냄새 물질이 어떻게 서로 결합하고 경쟁하여 인간의 두뇌가 각 냄새 물질의 냄새와는 완전히 다른 냄새로 해석하는지 알아내는 것이라고 말합니다. Meyer와 Firestein은 이것이 매우 어려울 것이라고 말했습니다. 단지 100개의 분자를 10개의 서로 다른 조합으로 혼합하면 17조 개의 변형이 생성되고 가능한 조합의 수는 컴퓨터가 분석하기에는 너무 많아집니다.

그러나 이것이 바로 인간이 실제로 냄새를 맡는 방식이라고 Firestein은 말합니다. 커피와 같은 특정 향에도 수백 가지의 향을 내는 화학물질이 포함되어 있습니다. Wiltschko는 “혼합물의 냄새를 예측하는 것이 다음 개척지입니다.”라고 말합니다.

 

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-02714-2

Lee, B. K. et al. Science 381, 999–1006 (2023).