카테고리 보관물: 유전질환

번역 후 변형에 대한 범암 분석을 통해 단백질 조절의 공유 패턴이 밝혀졌습니다.

Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00781-X

하이라이트

  • 비지도 클러스터링을 통해 33개의 범암 다중 오믹 시그니처가 밝혀졌습니다.
  • PTM 조절 장애는 뚜렷한 DNA 손상 복구 메커니즘과 관련이 있습니다
  • 대사 단백질의 아세틸화 변화는 종양 면역 상태와 관련이 있습니다
  • Thr/Ser 키나제의 인산화는 근위부 아세틸화의 영향을 받습니다.

요약

번역 후 변형(PTM)은 정상 세포와 암세포 모두에서 세포 신호 전달 및 생리학을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 질량 분석법의 발전으로 높은 처리량, 정확하고 민감한 PTM 수준 측정이 가능해 PTM 수준의 역할, 보급 및 누화를 더 잘 이해할 수 있습니다. 여기에서 우리는 11가지 암 유형에 걸쳐 PTM 프로파일을 가진 1,110명의 환자로부터 가장 큰 단백질 유전학 데이터 컬렉션을 분석합니다(국립 암 연구소의 임상 단백질 종양 분석 컨소시엄(CPTAC)의 10명). 우리의 연구는 특징적인 암 과정과 관련된 단백질 아세틸화 및 인산화 변화의 범암 패턴을 보여줍니다. 이러한 패턴은 인산화에 의해 DNA 복구가 조절되지 않는 암을 포함하여 다양한 암 유형의 종양 하위 집합을 나타냅니다. 아세틸화에 의한 면역 반응과 관련된 대사 조절의 변화, 아세틸화와 인산화 사이의 누화에 의한 키나제 특이성 영향, 히스톤 조절의 변형. 전반적으로 이 리소스는 PTM이 적용되는 풍부한 생물학을 강조하고 잠재적인 새로운 치료 방법을 제시합니다.

 

소개

종양에 대한 체계적인 유전체학 기반 연구는 종양 생물학에 대한 이해에 혁명을 일으켰습니다. 환자 치료에 큰 영향을 미쳤습니다. 그러나 많은 암은 여전히 ​​효과적인 치료법이 부족하거나 특성이 제대로 규명되지 않아 복잡한 생물학과 분자 및 표현형 이질성이 강조됩니다. 시료 처리 및 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)의 최근 발전으로 단백질 수준과 번역 후 변형(PTM)을 대규모로 정량화할 수 있게 되었습니다.

CPTAC(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium)의 공동 노력으로 개별 암 유형에 대한 대규모 단백질유전체 데이터 세트가 생성되었습니다. 이 연구에는 모두 PTM이 포함되었으며 분자적 특징과 표현형 결과 사이의 격차를 해소하여 잠재적인 치료 취약성을 지닌 새로운 암 하위 유형을 식별하기 시작했습니다. 이러한 발전과 PTM이 세포 신호 전달을 조절하고 미세 조정하는 데 중요한 역할을 하고 있음에도 불구하고, 공유 패턴, PTM 간의 누화(예: 인산화, 아세틸화 등), 여러 PTM이 규제 네트워크를 형성하는 방식, 특히 암 유형 전반에 걸쳐 잘 이해되지 않은 상태입니다.

이전의 범암 게놈 연구에서는 다양한 암 유형에 걸쳐 재발성 유전자 및 경로 변경을 조사하면 암을 유발하는 근본적인 분자 현상에 대한 이해를 높일 수 있음이 입증되었습니다. 여기에서 우리는 게놈 연구를 확장하고 보완하기 위해 여러 암에서 변경되는 일반적인 번역 후 조절 메커니즘을 조사하기 위해 암 유형 전반에 걸쳐 공유되고 다양한 PTM 패턴을 식별하기 시작했습니다. 이를 위해 우리는 완전한 게놈, 전사체, 단백질체 및 PTM(인산화 및 아세틸화) 데이터를 갖춘 1,110명의 치료 경험이 없는 환자의 샘플을 포함하는 11개 연구의 데이터를 사용하여 조화된 범암 코호트를 생성했습니다(그림 1A ). 이를 통해 개별 연구의 제한된 표본 크기(환자 39~140명)로 인해 단일 코호트에서 식별할 수 없는 패턴을 검색할 수 있었습니다. 암 전체에 걸쳐 공유되고 조직 독립적인 패턴에 초점을 맞추기 위해 우리는 조화 과정의 일부로 각 데이터 유형의 조직별 효과를 회귀 분석했습니다.

우리는 암에서 조절 장애가 있는 것으로 알려진 (1) 특징적인 경로에 대한 분석을 집중했습니다. PTM에 의해 엄격하게 통제되며, DNA 손상 및 복구 경로, 세포 면역 대사 및 유전자 발현의 히스톤 수준 조절을 포함합니다. (2) 다양한 유형의 PTM 간의 잠재적 누화. PTM은 빠른 것부터 지속적인 것, 장기적인 것까지 다양한 잠재적 규제 효과를 가지고 있습니다. 면역 및 대사 반응에서 PTM의 일시적이고 가역적인 특성은 미세 환경의 변화에 ​​적응하는 데 필요한 빠른 반응을 가능하게 합니다. 반면, 히스톤 변형에 대한 PTM 효과는 세포 프로그램의 장기간 지속되는 조절에 영향을 미칠 수 있습니다. 실제로 암에서 비정상적인 히스톤 아세틸화는 종양 억제 인자를 비활성화하거나 종양 유전자를 활성화할 수 있습니다. DNA 복구 과정에서 인산화는 DNA 복구 단백질의 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. PTM에 초점을 맞춘 분석은 특히 DNA 복구가 부족한 암에서 DNA 복구 환경을 더 잘 특성화할 수 있습니다. 마지막으로, 세린/트레오닌 인산화와 라이신 아세틸화는 진핵생물에서 가장 널리 퍼져 있고 보존된 PTM 중 하나입니다. 현재까지 대부분의 연구는 단일 PTM 유형이 세포 과정을 어떻게 조절할 수 있는지에 초점을 맞추었지만, 단백질이 여러 PTM 유형을 가지고 있다는 인식은 이들이 함께 작용하여 복잡한 규제 효과를 공동으로 나타낼 수 있음을 시사하며 그 중 대부분은 아직 탐구되지 않은 상태입니다.

전반적으로, 이것은 아세틸화와 인산화의 광범위한 조절과 암 유형 전반에 걸친 공유 패턴을 자세히 설명하는 최초의 범암 연구입니다. 함께, 우리의 결과는 추가 실험 검증 후 새로운 약물 표적을 식별하거나 암 생물학에 영향을 미치는 새로운 방법을 제안할 수 있는 암의 PTM 관리 프로세스에 관한 가설을 탐색하고 생성하는 풍부한 리소스로 구성됩니다.

결과(원문에서 확인 가능함)

  • Pan-cancer 데이터 세트 개요
  • 범암 PTM 환경
  • DNA 복구 결핍 종양에서 PTM 조절 장애의 메커니즘
  • 대사 경로의 PTM 조절은 종양 관련 면역 반응에 영향을 미칩니다
  • 암 관련 유전자에서 PTM에 의한 히스톤 조절의 변화
  • 암에서 단백질 인산화와 아세틸화 사이의 누화

논의

PTM은 신호 전달의 핵심 조절자이며 다른 많은 필수 기능 중에서 단백질 간 상호 작용, 단백질 안전성 및 위치 파악에 중요한 역할을 합니다. 이 연구에서 우리는 11가지 암 유형에 걸쳐 PTM을 종합적으로 조사하고 알려진 암 특징 프로세스(1) DNA 복구, (2) 면역 반응, (3) 대사, (4) 히스톤 조절 및 (5)에 대한 PTM의 기여를 강조했습니다. 우리는 암 유형 전반에 걸쳐 이러한 과정과 PTM 패턴의 공통점과 중요한 차이점을 지적했습니다. 이 풍부한 리소스를 통해 여기서 설명하는 PTM 작업을 넘어 암 유형 전반에 걸쳐 PTM에 대한 추가 조사가 가능해집니다.

HRD 및 MMRD와 같은 DNA 복구 결함은 종양 발달 전반에 걸쳐 체세포 돌연변이 패턴을 생성하여 주어진 복구 결함의 증거를 제공합니다. 중요한 것은 이러한 돌연변이 시그니처가 복구 경로의 현재 활동을 반드시 반영하는 것은 아니며, 이는 DNA 복구 유전자를 표적으로 하는 치료법(예: PARP 및 POLQ 억제제 등)에 대한 반응의 변화를 이해하는 데 적합할 수 있다는 것입니다. DNA 복구가 부족한 암에 대한 심층 분석은 인산화 중심 분석이 게놈 및 전사체 수준에서 감지할 수 없는 정보 패턴을 밝히고 특성화하는 능력을 강조했습니다. HRD 클러스터 분석을 통해 우리는 DNA 복구 단백질의 인산화의 중요한 차이가 저산소증의 심각도와 밀접한 관련이 있음을 발견했습니다. 우리는 만성 저산소증이 있는 HRD 종양에서 PARP1을 포함한 여러 DNA 복구 단백질의 활성이 감소하여 잠재적으로 PARP 억제제에 대한 반응에 영향을 미치는 것을 발견했습니다. MMRD 종양에 대한 우리의 단백질유전체학적 분석은 재발성 RAD50 미세부수체 삽입결실과 DSB 감지 및 신호 전달에 중요한 MRN 복합체의 세 가지 단백질 풍부도가 심하게 감소한 것과 연결되었습니다. 부위별 인산화 분석을 통해 우리는 DSB 복구 기능 장애에 대한 추가 증거를 확인했으며 이는 MMRD(즉, MSI) 암 치료법 개발을 위한 추가 방법을 제공할 수 있습니다.

일반적으로 면역 반응은 숙주가 직면한 특정 위협에 대한 각 반응을 맞춤화하기 위해 엄격하게 규제되므로 PTM이 달성할 수 있는 신속한 규제 변화가 필요합니다. 마찬가지로 세포 대사에도 같은 유연성이 필요하므로 PTM은 면역 반응과 대사 반응을 모두 조절하는 데 필수적인 역할을 합니다. 예를 들어, 이 두 과정은 FA 효소에 대한 PTM에 의한 지질 대사의 암세포 조절이 면역 반응에 영향을 미칠 수 있다는 증가하는 증거와 연결될 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 아세틸화에 의해 유도되는 다양한 대사 표현형을 갖는 4개의 발현 기반 면역 클러스터를 확인했습니다. CLUMPS-PTM은 해당과정 관련 단백질인 ALDOA를 강조했습니다. 이 단백질은 ALDOA 활성 증가와 관련된 면역 핫 하위 유형의 변경된 인산화 및 아세틸화 부위의 중요한 클러스터를 모두 가지고 있습니다. 생쥐에서 ALDOA를 억제하면 폐 전이가 감소하고 생존 기간이 연장됩니다. Immuno-cool 하위 유형은 IFNγ 발현 감소와 밀접한 상관관계가 있는 FA 대사 활동의 증가를 보여주었는데, 이는 면역 억제에서 FA의 중요한 역할을 암시합니다. 최근 연구에 따르면 급성 골수성 백혈병(AML)에서 FA 산화를 억제하면 내성이 생긴 세포에서 베네토클락스 및 아자시티딘에 대한 민감성을 회복할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 암에서 지질 대사를 표적으로 삼으면 종양 세포가 더 높은 수준의 에너지를 생산하는 능력을 감소시킬 뿐만 아니라 면역 세포 침투 및 활성화에 더 도움이 되는 종양 미세 환경을 촉진할 수 있음을 강조합니다. 또한, 우리는 잠재적으로 아세틸화와 에너지 생성을 위해 세포에서 사용되는 아세틸 CoA의 가용성 감소로 인해 전사 활성 대사 경로와 히스톤 아세틸화 감소 사이의 연관성을 확인했습니다. 이 규정을 더 자세히 조사하려면 추가 연구가 필요할 것입니다.

마지막으로, 우리는 The Kinase Library를 사용하여 아세틸화와 인산화 사이의 누화에 대한 포괄적인 분석을 수행했습니다. 이 분석은 대부분의 세린/트레오닌 키나제가 인산화 부위에 근접한 아세틸화 리신을 선호하지 않음을 보여 주었으며(이웃 아세틸-/인산 부위의 유의하게 음의 상관관계가 있는 쌍으로 표시됨) 누화에 대한 책임이 있는 키나제를 예측할 수 있게 해줍니다.

요약하면, PTM은 종양 세포의 적응과 세포 내 및 환경 변화에 대한 반응의 필수적인 부분입니다. 암의 시작과 진행으로 이어지는 PTM 관리 프로세스에 대한 더 깊은 이해는 새로운 치료 목표를 밝히고, 기존 치료법에 대한 반응의 바이오마커를 식별하고, 암 생물학에 대한 지식을 확장할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

 

연구의 한계

게놈 기반 범암 연구는 새로운 암 유발 유전자와 공유된 조절 장애 경로를 발견하고 실행 가능한 치료 목표를 식별하는 데 매우 귀중한 자원임이 입증되었습니다. 우리의 단백질유전체학 범암 연구는 11개 종양 유형에 걸쳐 1,110개의 샘플로 제한되었으며, 더 많은 사례와 더 많은 암 유형을 포함하는 대규모 연구가 암의 근본적인 단백질유전체학 메커니즘을 식별하는 힘을 높일 것으로 기대합니다. 이 연구에 설명된 분석은 모두 대량 종양 물질을 기반으로 합니다. 단일 세포 및 공간 전사체 분석과 유사하게, 단일 세포 단백질체학, 공간 단백질체학, 레이저 포착 현미해부를 포함한 기술 종양의 이질성과 특정 세포 유형이 암에 미치는 영향에 대한 더욱 귀중한 통찰력을 제공할 가능성이 큽니다. PTM 누화에 대한 포괄적인 PTM 중심 연구 및 분석이 새로운 분야이지만 몇 가지 단점은 주목할 가치가 있습니다. (1) 현재 질량 분석법 분석은 PTM 간의 누화 분석을 수행하는 능력을 제한하는 상대적으로 높은 위음성 비율을 가지고 있습니다. (2) PTM 간의 누화 관계를 완전히 설정하려면 2개 이상의 PTM을 동시에 감지하기 위한 이중 MS 검색이 필요합니다. (3) 인산화 데이터베이스 및 키나제 예측 도구가 점점 늘어나고 있지만, 병렬적인 포괄적인 아세틸화 데이터베이스 및 도구는 현재 부족하며 본 연구에서 보고된 많은 아세틸화 부위의 기능적 효과는 아직 탐구되지 않고 있습니다.

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범암 단백질 유전체학은 발암성 요인을 기능적 상태에 연결

Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00780-8

  • 다중 오믹 클러스터는 10가지 암 유형에 걸쳐 공유된 발암성 동인 경로를 밝힙니다.
  • 유전적 변화는 변경된 종양 특이적 단백질-단백질 상호작용과 상관관계가 있습니다
  • cis / trans 효과 및 키나제 활성은 운전자 이질성과 약물 가능성을 보여줍니다.
  • 게놈 드라이버와 단백질체 통합으로 뚜렷한 암 특징 패턴 해결

암 유발 요인은 종양 발생을 유발하는 주요 유전적 이상을 의미합니다. 그러나 정확한 분자 메커니즘은 아직 충분히 이해되지 않았습니다. 여기에서 당사의 다중 오믹스 범암 분석은 중요한 시스 효과와 원위 트랜스를 식별하여 암 유발 요인의 영향에 대한 통찰력을 밝혀냅니다.-RNA, 단백질, 인단백질 수준에서 효과를 정량화합니다. 두드러진 관찰에는 단백질 상호작용 네트워크의 재배선과 점 돌연변이 및 복제 수 변경의 연관성이 포함되며, 특히 대부분의 암 유전자는 서열 기반 키나제 활성 프로파일로 표시되는 유사한 분자 상태로 수렴됩니다. 예측된 신생항원 부담과 측정된 T 세포 침윤 사이의 상관관계는 면역요법에 대한 잠재적인 취약성을 시사합니다. 암 특징의 패턴은 균일한 것부터 이질적인 것까지 다양한 다유전성 단백질의 풍부함에 따라 다릅니다. 전반적으로, 우리의 연구는 개별 암 유형을 연구하는 한계를 뛰어넘어 발암성 요인의 기능적 상태와 암 발병과의 연관성을 이해하는 데 있어 포괄적인 단백질 유전체학의 가치를 보여줍니다.

범암, 발암성 드라이버, 치료 표적, 단백질체학, 단백질 유전체학, 인단백질체학, 단백질 복합체, 암 특징, CPTAC

소개

암은 주로 종양 억제 유전자(TSG)와 원암유전자의 유전적 동인 돌연변이에 의해 시작됩니다. 유전자의 돌연변이 재발을 포함하여 유전자를 암 유발 요인으로 정의하기 위해 여러 측정 기준이 고려됩니다. 기능성 단백질 도메인, 발암성 돌연변이에 대한 개별 아미노산 핫스팟, 해로운 돌연변이의 누적, 또는 단백질 구조의 체세포 돌연변이의 3차원 클러스터링. 이러한 기준을 암 유전체학 데이터의 대규모 집단에 적용하면 최근 몇 년간 암 유전자 목록과 예상되는 동인 돌연변이가 늘어났습니다. 이러한 돌연변이가 어떻게 기계적으로 종양 형성을 “추진”하는지 아직 불완전하게 이해되어 있습니다.

임상 단백질체학 종양 분석 컨소시엄(CPTAC)은 전체 엑솜 및 전체 게놈 시퀀싱, DNA 메틸화, RNA-seq, 포괄적인 단백질체학 및 인단백질체학 등 단백질 유전체학 스펙트럼 전반에 걸쳐 데이터를 통합하여 암의 기본 분자 메커니즘에 대한 이해를 가속했습니다. 현재까지 10가지 암 유형에 걸쳐 1,000건 이상의 사례에 대한 광범위한 데이터가 생성되었습니다. 난소 고급 장액성 암종(HGSC), 투명 세포 신장 세포 암종 (ccRCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 폐 편평 세포 암종 (LSCC), 자궁체내막암종(UCEC), 폐 선암종(LUAD), 췌장관 선암종(PDAC), 교모세포종(GBM), 및 유방암종(BRCA). 다양한 오믹스 층의 변화에 ​​대한 조사를 통해 체세포 동인 돌연변이의 영향을 생물학적 구조와 기능의 단위인 단백질로 추적할 수 있습니다.

범암 연구는 다양한 암의 분자 특성을 정의하는 데 중점을 둡니다. 여기에서 우리는 이전의 유전체학 중심의 범암 연구를 확장합니다. 암 유발 요인의 6가지 중요한 측면을 설명하기 위해 단백질체 층을 통합함으로써: (1) 범암 게놈 및 후생 유전체 요인 빈도, 독점성 및 동시 발생; (2) 드라이버 변경이 RNA, 단백질 및 번역 후 변형(PTM)에 미치는 영향; (3) 단백질 복합체에 대한 운전자 변경의 효과; (4) 발암 경로의 필수 단백질 및 인산화 수준 변화; (5) 실행 가능한 운전자 변경과 종양 미세환경(TME)의 연관성; (6) 암 특징의 렌즈를 통해 단백질 풍부도에 대한 체세포 동인의 결합 효과. 우리의 연구 결과는 특히 명확한 게놈 표적이 없는 경우 발암 동인을 해독하는 데 있어서 통합적 단백질 유전체 분석의 잠재력과 잠재적인 임상적 유용성을 보여줍니다.

 

결과(원문에서 확인 가능함)

  • 운전자 변경 및 관련 다중 오믹 클러스터의 범암 단백질 유전학 환경
  • 단백질 유전체학 분석을 통해 암 돌연변이의 cis 효과의 이질성이 밝혀졌습니다.
  • 단백질 공변량 분석을 통한 변경된 단백질단백질 상호작용의 추론
  • CPTAC 코호트 전체에서 암 유전자의 체세포 돌연변이의 트랜스 효과
  • 종양과 정상 인접 조직 간의 비교 분석을 통해 발암 경로의 주요 단백질 변화를 식별합니다.
  • 면역원성 신생항원 및 약물 사용 가능한 키나제에 대한 체세포 돌연변이의 영향
  • 통합 다중 게놈 채점은 체세포 변화가 암 특징을 어떻게 변경하는지에 대한 증거를 제공합니다.

 

논의

높은 처리량의 게놈 분석을 통해 가속화된 발암성 동인의 발견과 기능적 특성화는 발암에 대한 기계론적 이해를 발전시켜 보다 효과적인 치료법으로 이어졌습니다. 처음에는 표적 치료법이 특정 종양 유형으로 제한되었습니다. 그러나 다양한 암에 걸쳐 공유되고 치료적으로 실행 가능한 동인이 발견되면서 종양 유형에 구애받지 않는 FDA 약물 승인이 이루어졌습니다. 그 후, FDA는 임상적으로 실행 가능한 변종을 밝히기 위해 광범위한 유전자 패널 테스트를 승인했습니다. 특정 변경이 표적 치료법과 일치하는 경우. 이러한 발전은 범암 동인의 분자적 토대에 대한 분석을 촉발했습니다. TCGA 범암 아틀라스 다양한 종양 유형의 분자 게놈 데이터를 통합하여 새로운 통찰력을 제공하기 위한 초기 프레임워크를 나타냅니다. 이는 또한 분자 데이터의 추가 계층에 걸쳐 드라이버 변경의 기능적, 기계적 및 표현형 상관관계의 특성화를 확장해야 할 필요성을 강조했습니다.

여기에서 우리는 게놈 및 전사체 데이터와 통합된 10가지 암 유형의 단백질체학 및 인단백질체 판독 값을 사용하여 CPTAC 코호트 전체에 걸쳐 5,443개의 추정 운전자 변경의 범암 결과를 평가했습니다. 우리의 단백질 유전체학 분석은 개별 단백질부터 암 특징까지 발암성 돌연변이의 분자 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하여 잠재적으로 새로운 치료 방법을 밝힙니다. 암 단백질체가 어떻게 형성되는지 정확하게 분석하기 위해 우리는 같은 단백질에 대한 효과(시스 효과 )부터 시작하여 단백질 상호작용 및 복합체로 이동하여 전체 트랜스를 포함한 (포스포-)프로테옴-효과 및 다유전적 예측 프레임워크. 암에서 단백질-단백질 상호작용(PPI)의 재배선을 평가하기 위해, 우리는 PPI의 간접적인 판독으로 proteomic co-expression 데이터를 사용했습니다. 우리는 암 유형이나 운전자 변경에 따라 다른 후보 PPI를 찾았습니다. 흥미롭게도 많은 드라이버가 PIK3R1-PIK3CA, SMAD4-SMAD2 및 PPP2R1A-PPP2R2A를 포함하여 알려진 상호작용 단백질 간의 인터페이스에서 드라이버 변경을 표시하는 것으로 나타났습니다. 중요한 것은 RNA 데이터를 사용한 유사한 분석으로 인해 단백질 수준에서 검출된 PPI 효과의 하위 집합만 산출되었으며, 이는 단백질체학 분석의 중요성을 강조합니다. 네트워크 의학의 새로운 역할을 고려할 때, 우리는 돌연변이를 PPI 네트워크와 간접적으로 연관시키기 위해 범암 단백질체학 데이터를 사용하는 것이 도움이 될 것이라고 믿습니다.

운전자 이벤트의 트랜스 효과를 사용하면 경로의 다양한 암 유전자가 유사한 분자 지문을 표시하는 경향이 있음이 밝혀졌습니다. 이는 NFE2L2 와 KEAP1 , KMT2B 와 CREBBP 와 같이 분자 효과가 유사하다는 것을 의미합니다. 이러한 분자 수렴은 발암성 동인의 상당 부분의 상호 배타성을 설명합니다. 그러나 우리는 분자 지문이 음의 상관관계가 있는 경우도 발견했으며, 이는 종종 EGFR 및 STK11, CDH1 및 TP53 또는 EGFR 및 KRAS 와 같은 상호 배타적인 구동 유전자와 중복됩니다. 한 유전자의 돌연변이가 두 번째 유전자의 돌연변이가 종양 발생과 양립할 수 없는 상태로 세포를 이동시키기 때문에 이러한 유전자 쌍은 상호 배타적이라고 생각할 수 있습니다. 이들 유전자( EGFR 및 STK11 )는 발암적으로 수렴하고 중복되기보다는 다양하게 호환되지 않습니다. 이러한 다양한 비호환성은 폐암의 EGFR 및 KRAS에서 볼 수 있듯이 합성 치명적인 취약성을 나타낼 수 있습니다. 상반되는 유전자를 활성화함으로써 이러한 현상을 이용하는 약물이 고려될 수 있다. 따라서, EGFR 돌연변이 및 STK11 / KRAS 돌연변이 종양이 반대 세트의 키나제를 활성화하는 방법을 보여주는 키나제 라이브러리의 결과는 이러한 약물 표적을 제공할 수 있습니다.

프로테옴에 대한 종양 게놈 변이의 누적 영향을 조사하기 위해 우리는 단백질 풍부도를 예측하도록 훈련된 다유전자 예측 프레임워크인 C3PO를 구축했습니다. 예측 능력은 현재 세포 가소성으로 인해 전 세계 단백질체 환경의 약 27%로 제한되어 있습니다. 및 TME로 인한 전사체 변동. 그런데도, 이 도구를 사용하면 공간과 시간에 걸쳐 종양의 단백질 특징 가변성에 대한 게놈 기여도를 평가할 수 있습니다.

요약하면, 이 연구는 암의 기능적 상태에 대한 발암성 요인의 결과를 체계적으로 평가하기 위해 단백질체학이 제공한 중요한 통찰력을 강조합니다. 앞으로 PTM과 대사체의 광범위한 특성화를 통해 운전자 변경이 E3 유비퀴틴 리가제와 같은 단백질의 활동을 어떻게 교란하는지 추가로 밝힐 수 있습니다. 또한, 단세포 단백질체학(Single-cell proteomics)을 적용하여, 공간 단백질체학, 환자당 다중 종양 내/종양 간 샘플, 종양 이질성 및 TME와의 상호작용에 대한 단백질체 기여가 더 포괄적으로 설명될 수 있습니다. 마지막으로, 치료 전 및 치료 후 샘플에 단백질체학을 결합하는 임상 시험은 치료법에 대한 반응 및 저항성의 결정 요인을 밝혀내고 약물 작용과 더 직접적으로 관련된 수준인 단백질체에서 복합 치료에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 이는 임상적으로 구현 가능한 단백질 유전체 패널로 이어질 수 있습니다. 우리의 연구 결과는 프로테옴이 발암성 동인의 유전자형과 기능적 상태 사이의 빠진 연결고리임을 뒷받침합니다.

 

연구의 한계

범암 단백질 유전체학 연구는 이전에 CPTAC 컨소시엄 주력 연구의 일부로 개별적으로 분석된 10가지 종양 유형으로 구성되었습니다. 이 코호트는 세 가지 여성 특정 암인 BRCA, HGSC 및 UCEC를 포함하여 매우 이질적이지만 가장 흔한 남성 암인 전립선 선암종은 아닙니다. 또한, GBM은 나머지 코호트와 비교해 상대적으로 덜 흔하고 생물학적으로 더 뚜렷한 종양 유형을 나타냅니다. 추가로 계획된 코호트는 코호트 구성의 이러한 한계를 개선할 것입니다. 이 연구에서 종양 중 일부는 암과 밀접하게 관련된 세포 계통으로 구성된 동족 NAT를 가지고 있습니다. 다른 사람들에게는 이것이 불가능했습니다. 약물 민감도에 대한 범암 분석은 세포주기 관련 단백질에 초점을 맞춘 것으로 보이며, 이는 암의 핵심 특징을 치료적으로 표적으로 삼으려는 지역사회의 관심으로 상당한 동기가 부여되었습니다. 종양에서 키나아제의 활성이 증가한다는 사실을 발견하면 잠재적인 약물 표적이 될 수 있지만, 가능한 치료 창을 설정하려면 정상 조직에서 해당 키나아제의 필수성에 대한 신중한 고려가 필요합니다. 그런데도, 다른 특징 표현형에 대한 범암 단백질체 판독은 아직 치료학적으로 유익할 수 있으며 향후 연구에서 심층적인 평가가 필요할 것입니다.

08 유전 정보와 염색체

09 사람의 유전

10 사람의 유전병

06 유전 물질

07 유전자 발현

08 유전자 발현의 조절

12 생명 공학 기술과 인간 생활

 

CRISPR 아기가 여전히 너무 위험한 이유

CRISPR 아기가 여전히 너무 위험한 이유 — 배아 연구는 도전을 강조합니다

사회가 유전 가능한 게놈 편집의 사회적, 윤리적 의미와 씨름하는 동안 기술적 장애물은 여전히 많습니다.

NEWS 10 March 2023

Why CRISPR babies are still too risky — embryo studies highlight challenges

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00756-0

 

16 세포 단계의 인간 배아는 핀 끝에 있습니다. 연구원들은 게놈 편집 기술이 여전히 번식을 위한 배아에 사용될 만큼 충분히 안전하지 않다고 말합니다.

 

편집된 게놈을 가진 최초의 아이들이 태어난 지 4년이 넘었지만, 게놈 편집 기술은 여전히 번식할 인간 배아에 사용될 만큼 안전하지 않다고 제3차 인간 게놈 편집에 관한 국제 정상 회담 주최 측은 회의가 끝날 때 발표했다.

 

“유전 가능한 인간 게놈 편집은 현재로서는 받아들일 수 없다”라고 3월 8일 발표된 성명서에서 밝혔다. “유전 가능한 인간 게놈 편집의 안전성과 효능에 대한 전임상 증거가 확립되지 않았으며 사회적 논의와 정책 논쟁도 끝나지 않았습니다.”

 

이 성명서는 런던에서 배우자라고 불리는 배아 또는 생식 세포의 게놈을 미래 세대에게 전달할 수 있는 방식으로 변경할 가능성에 관한 토론과 토론의 끝에서 나왔습니다. 회의의 많은 회담은 배아에서 DNA 이중 나선의 두 가닥(일부 형태의 게놈 편집에서 필요한 단계)을 모두 끊는 불확실한 결과와 같은 기술 및 과학적 과제에 초점을 맞췄습니다.

 

이러한 도전 과제 외에도 사회는 기술을 배포해야 하는지에 대한 질문과 씨름해야 한다고 주최 측은 “유전 가능한 인간 게놈 편집의 책임 있는 사용을 위한 거버넌스 프레임워크와 윤리적 원칙이 마련되어 있지 않다”라고 말했다.

 

편집의 효과

일부 연구자들은 유전 가능한 게놈 편집이 유전 질환을 앓고 있는 사람들이 그러한 상태를 자녀에게 전달하는 것을 피하는 데 도움이 될 수 있다고 주장했습니다. 많은 경우에, 이것은 체외 수정 (IVF)과 주어진 유전 질환에 관한 결과 배아의 테스트를 결합하여 이미 수행할 수 있습니다. 그러나 모든 부부의 배아가 필연적으로 유전적 장애를 물려받을 때나 사용 가능한 모든 배아가 책임 있는 유전자를 가지고 있는 경우와 같이 항상 선택 사항은 아닙니다.

 

윤리와 사회 정의에 대한 광범위한 우려 외에도 배아 편집에는 배아, 결과 아동 및 해당 아동의 후손에게 해를 끼칠 가능성을 최소화하기 위해 안전하고 효과적인 게놈 편집 플랫폼이 필요합니다. 그러나 배아의 게놈 편집에 관한 대부분의 연구는 인간 배아에서 일어나는 일을 정확하게 반영하지 못할 수 있는 생쥐와 같은 동물 모델을 사용하여 수행되었습니다. 그리고 잠재적인 게놈 편집 요법이 성인 인간 세포에서 널리 연구되었지만, 배아는 일부 게놈 편집 도구로 인한 DNA 손상에 대해 성인 세포와 다르게 반응할 수 있습니다.

 

소수의 실험실만이 인기 있는 편집 시스템인 CRISPR-Cas9을 사용하여 인간 배아의 게놈을 직접 편집하려고 시도했으며, 이들 중 일부는 정상 회담에서 관련 결과를 발표했습니다.

 

Cas9 효소는 RNA의 유도 조각으로 지정된 부위에서 두 가닥의 DNA를 모두 분해하여 작동합니다. 그런 다음 세포는 두 끝을 함께 꿰매지만 때로는 그 과정에서 몇 개의 DNA 문자를 삭제하거나 삽입하는 오류가 발생하기 쉬운 메커니즘을 사용하거나 빠진 DNA를 연구원이 제공한 주형에서 복사한 서열로 대체하여 DNA 절단을 복구합니다. 배아에서 Cas9에 의해 생성된 DNA 절단은 일반적으로 주형 DNA를 사용하는 대신 오류가 발생하기 쉬운 경로를 사용하여 복구된다고 뉴욕시 컬럼비아 대학의 줄기세포 생물학자인 Deitrich Egli는 회의에서 말했다.

 

Egli와 다른 연구자들은 Cas9에 의해 만들어진 이중 가닥 파손의 결과에 대해서도 보고했습니다. 영국 케임브리지 대학의 발달 생물학자 캐시 니아칸(Kathy Niakan)은 CRISPR-Cas9을 사용하여 인간 배아를 편집할 때 발생하는 염색체의 넓은 영역의 명백한 손실에 대한 실험실의 경험에 관해 이야기했습니다. 포틀랜드의 Oregon Health & Science University의 생식 생물학자인 Shoukhrat Mitalipov는 또한 그의 실험실에서 인간 배아의 편집 사이트에서 큰 DNA 결실을 발견했으며 이러한 결실은 표준 테스트를 사용하여 감지되지 않을 수 있다고 말했습니다.

 

“이 단계의 인간 배아가 이런 종류의 개입을 정말로 용인할 수 있습니까?” 영국 옥스포드 대학의 생식 유전학자인 Dagan Wells는 인간 배아의 DNA 파괴에 대한 반응에 대해 보고했습니다. 그의 게놈 편집 연구 중 하나에서 배아의 약 40%가 깨진 DNA를 복구하지 못했습니다. 그 배아의 3분의 1 이상이 계속 발달하여 일부 세포에서 염색체 조각이 손실되거나 증가했다고 그는 말했습니다. 그러한 배아가 더 발달하도록 허용되면 자손의 건강을 위협할 수 있습니다. “이 결과는 정말로 경고입니다.”라고 그는 말했습니다.

 

더 나은 기술

CRISPR-Cas9 편집에는 DNA 나선의 두 가닥을 모두 끊지 않는 새로운 변형이 있습니다. 예를 들어, 염기 편집은 하나의 단일 DNA 문자를 다른 문자로 변환할 수 있으며, 프라임 편집이라는 기술을 통해 연구자들은 CRISPR-Cas9 편집보다 DNA 서열을 더 예측가능하게 삽입할 수 있습니다. 이러한 방법 중 어느 것도 이중 가닥 파손을 일으키지 않지만, CRISPR-Cas9만큼 철저히 연구되고 최적화되지는 않았습니다. 정상 회담에서 중국 쿤밍 과학 기술 대학의 발달 생물학자 Yuyu Niu는 한 종류의 염기 편집기가 붉은털원숭이 (Macaca mulatta) 배아에서 표적을 벗어난 DNA 돌연변이를 일으키지 않았지만 원치 않는 RNA 돌연변이를 일으켰다고 보고했습니다.

 

배아 편집의 대안은 난자와 정자와 같은 배우자 또는 이를 생성하는 줄기세포를 대신 편집하는 것입니다. 이것은 또한 배아를 편집하려는 노력이 배아의 모든 세포에서 성공하지 못하여 편집된 세포와 편집되지 않은 세포가 혼합된 자손을 초래할 수 있다는 우려를 회피할 것입니다. 정상 회담의 몇몇 연구자들은 실험실에서 배우자 생성에 대한 진전을 보고했지만, 생식 용도로 사용되는 인간 세포로 이를 수행하는 것은 여전히 어려움을 겪고 있습니다.

 

정상 회담 주최 측은 정책 입안자와 대중이 유전 가능한 게놈 편집에 어떤 제한을 가해야 하는지에 대해 고심하고 있음에도 불구하고 연구자들이 이러한 각 옵션을 계속 탐색할 것을 촉구했습니다. “우리는 여전히 연구가 진행되기를 열망하고 있습니다.”라고 정상 회담 조직위원회 위원장인 런던의 Francis Crick Institute의 발달 생물학자 Robin Lovell-Badge는 말했습니다. “동시에 이 기술이 사용되는지에 대해 더 많은 논쟁 해야 합니다.“

 

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00756-0

References

Alanis-Lobato, G. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2004832117 (2021)

Liang, D. et al. Nature Commun. 14, 1219 (2023).

Kang, Y. et al. Sci. Adv. 8, eabo3123 (2022).

정신 건강 장애 관리에서 운동의 역할: 통합 검토

The Role of Exercise in Management of Mental Health Disorders: An Integrative Review

Annu Rev Med. 2021 Jan 27; 72: 45–62.

Patrick J. Smith and Rhonda M. Merwin

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8020774/

의 간단 번역입니다.

 

초록

방대하고 증가하는 증거는 신체 활동(PA)이 정신 건강 장애 관리에 치료적 약속을 할 수 있음을 시사한다. PA를 정신 건강 결과와 연결하는 대부분 증거는 유산소 운동 훈련이 우울증에 미치는 영향에 초점을 맞추었지만, 점점 더 많은 연구가 불안 및 외상 후 스트레스 장애 치료에서 유산소 및 저항 운동 패러다임의 효능을 뒷받침합니다. PA와 정신 건강을 연결하는 풍부한 증거에도 불구하고 정신 건강 치료로서의 운동 훈련의 사용은 불확실성의 세 가지 중요한 원인으로 인해 제한적입니다: (a) 여러 정신 건강 영역 내에서 운동 치료에 대한 반응의 큰 개인차; (b) 치료적 이익을 위해 항상 달성되는 것은 아니지만 지속적인 PA 참여의 중요성; (c) 추정 치료 메커니즘의 상대적 중요성에 대한 의견 불일치. 운동 중재 및 정신 건강 결과에 대한 치료 데이터 검토는 주로 건강 신경 과학 프레임워크 내에서 우울증과 불안에 중점을 둡니다. 이 개념적 틀 내에서 신경 생물학적 및 행동 메커니즘은 정신 건강 결과에 영향을 미치는 주요인지 및 행동 과정에 부가 또는 시너지 효과를 미칠 수 있습니다. 따라서 우리는 (a) 신경 가소성을 향상하는 신경 생물학적 메커니즘과 (b) 자기 조절 기술의 행동 학습의 큰 영향을 통합하여 치료 이질성의 원천을 강조합니다. 동적 신경 생물학적 메커니즘과 행동 메커니즘 사이의 상호 관계를 이해하면 개인화된 정신 건강 치료를 알리고 왜 그리고 누구를 위해 운동이 정신 건강 결과를 개선하는지 명확히 하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 검토는 정신 건강 혜택을 최적화하기 위해 치료 접근 방식을 개선하기 위해 개인차를 활용하는 향후 연구에 대한 권장 사항으로 마무리됩니다.

 

키워드 : 운동, 신체 활동, 자기 조절, 인지 제어, 실행 기능, 영향 조절, 행동 활성화

 

신체 활동과 정신 건강을 연결하는 역학적 증거

수많은 역학 연구에 따르면 신체 활동(PA)이 적거나 좌식 행동에 더 많은 시간을 할애하면 정신 건강이 좋지 않을 위험이 더 큽니다. 1.2 백만 명의 미국 성인을 대상으로 한 최근 연구에서 참가자가 수많은 배경 및 인구 통계 학적 요인에 걸쳐 일치 한 결과, 운동한 개인은 비 운동자와 비교해 정신 건강 기능이 더 좋다고 보고했습니다. 특정 정신 건강 상태에 초점을 맞춘 전향적 연구에서도 유사한 결과가 보고되었으며, 이는 습관적인 PA가 다양한 정신 건강 상태의 발병을 예방할 수 있음을 시사합니다. 예를 들어, 거의 267,000명의 개인에 대한 49개의 전향적 연구에 대한 최근의 메타 분석은 연령 그룹에 걸쳐 우울증 발병 확률 감소와 관련된 높은 수준의 PA가 [평균 비율(OR) = 0.83, 95% 신뢰 구간(CI) 0.79–0.88]임을 보여주었다. PA는 또한 80,000명 이상의 개인을 대상으로 한 최근의 메타 분석에서 불안 증상(OR = 0.87, 95% CI 0.77–0.99)과 불안 장애(OR = 0.66, 95% CI 0.53–0.83)가 발생할 가능성이 작은 것과 전향적으로 관련이 있다.

 

습관적인 PA가 정신 건강 상태의 발달에 대한 보호 역할을 한다는 개념은 더 많은 양의 PA가 정신 건강 문제의 위험을 점진적으로 낮추는 것과 관련이 있다는 데이터에 의해 더욱 강화된다. 다양한 운동 양식에 걸쳐, 흡연(OR = 0.67, 95% CI 0.61–0.75)과 같은 수많은 사회적, 의학적, 행동적 교란 요인을 설명한 후에도 더 큰 PA와 정신 건강 기능 사이에 선량-반응 연관성이 있는 것으로 보인다. 적당한 수준 또는 낮은 수준의 건강을 가진 사람들은 고도로 건강한 사람들에 비해 23%와 47% 더 높은 정신 건강 문제에 걸릴 위험을 나타내며, 유산소 운동과 저항 운동의 추가적인 이점을 가지고 있다. 함께, 역학적 증거는 더 큰 습관성 PA가 더 나은 정신 건강 기능과 관련이 있다는 강력한 증거를 제공한다. 본 검토의 목적상, 운동은 계획적이거나 의도적인 훈련 활동으로 정의되며, PA는 여가 활동도 포함한다.

 

운동 훈련 및 정신 건강 : 실험적 증거

운동에 대한 무작위 시험의 결과는 일반적으로 호의적이지만 관찰 결과보다 더 혼합되어 있습니다. 여러 메타 분석 연구에서는 주로 유산소 운동뿐만 아니라 저항 훈련과 같은 운동 훈련의 영향을 조사했으며, 연구 품질, 기간 및 비교 그룹 선택을 포함한 방법론적 고려사항에 따라 다양한 정도의 효능을 보였습니다. 대부분의 근거는 운동, 특히 유산소 훈련이 주의력 조절 조건과 비교해 우울증 및 불안 관련 결과를 개선하며 치료 효과 크기는 기존 약물 요법 접근법과 유사하다는 것을 시사합니다. 유산소 운동 시험은 일반적으로 중재가 없는 경우[효과 크기(ES) = 1.24] 또는 기존 통제 조건(ES = 0.68)과 비교해 중간 정도에서 큰 개선을 보고했으며 표준 심리적 또는 약리학적 접근에 필적하는 개선을 보였습니다. 중요하게도, 운동 훈련의 효과는 시간이 지남에 따라 감소하는 경향이 있으며 일반적으로 후속 조치 (ES = 0.22) 에서 중요하지 않으며, 치료 효과는 적극적인 치료를 중단한 후에도 운동을 계속하는 사람들 사이에서만 지속합니다. 저항 훈련 패러다임을 조사한 연구는 적지만 기존 데이터에 따르면 저항 훈련은 시험 전반에 걸쳐 상당한 이질성이 있음에도 불구하고 우울 증상 (ES = 0.66, 95% CI 0.48–0.83)을 개선하는 것으로 나타났습니다. 운동 훈련은 또한 2-3 개월 동안 기존의 외래 환자 치료 접근법의 효능을 향상시키는 추가 요법으로 조사되었습니다 (ES = -0.79, 95% CI -1.01 –0.57).

 

흥미롭게도 훈련의 용량-반응 효과에 대한 증거는 관찰 결과보다 덜 강력합니다. 상대적으로 소수의 연구가 개선의 정도를 훈련의 강도 또는 기간과 연관시킵니다. 또한, 시간 경과에 따른 지속적인 치료 반응을 조사한 결과 다양한 정신 건강 상태의 완화와 관련된 가장 중요한 요소는 초기 개입 할당에 관계 없이 시간이 지남에 따라 운동 유지 정도이며, 지속적인 운동 참여는 미국 심장 협회의 권장 활동 수준인 주당 150분에 밀접하게 해당하는 혜택 임계값을 보여줍니다. 요약하면, 운동 훈련은 기존의 심리 치료 및 약리학적 접근에 필적하는 정신 건강 기능에 잠재적으로 큰 영향을 미치는 것으로 보입니다. 그러나 운동 훈련의 효과는 환자 집단과 훈련 방식에 따라 다르며 장기적인 정신 건강 혜택은 지속적인 PA 참여에 따라 달라집니다. 따라서 치료 반응 및 운동 유지의 메커니즘을 이해하는 것은 임상 치료로서 운동의 궁극적인 효능에 매우 중요합니다.

 

트랜스 진단 메커니즘

최근 연구는 상호 관련된 행동 및 신경 행동 영역의 통합을 포함하여 운동이 정신 건강 결과를 향상할 수 있는 초 진단 메커니즘을 조사하기 시작했습니다. 예를 들어, 최근의 문헌 종합은 신경 퇴행성 장애 및 우울증 환자 샘플에 걸쳐 치료의 정서적 및 인지적 메커니즘을 통합하기 시작하여 운동이 우울 증상 (ES = 0.78)을 개선하고 약한 용량 반응 효과 (표준화된 베타 = 0.007, p = 0.012). 우울증의 개선은 인지 제어의 행동 마커 (ES = 0.24)의 개선과 병행되었으며, 높은 수준의 이질성이 있었습니다. 방법론적 변이가 이질성의 원인으로 빈번하고 적절하게 식별되는 반면, 운동이 정신 건강 결과에 미치는 영향도 신경 행동 장애의 존재와 유형에 따라 달라지는 것으로 보입니다.

 

진단 치료 이질성의 예시적인 예는 후기 우울증 (LLD) 및 / 또는 혈관 우울증이 있는 개인의 운동 사용입니다. 이 개인은 표면적으로 같은 진단 기준을 충족하지만, 우울증이 있는 젊은 개인이나 초기 첫 우울 에피소드가 있는 개인에 비해 기존 치료 접근 방식보다 상당히 열악한 치료 결과를 보여줍니다. LLD가 있는 개인은 우울증이 조기에 발병한 개인보다 심혈관 질환 위험 요인, 백질 고강도 및 실행 기능 장애로 대표되는 동반 이환 인지 기능 장애를 가질 가능성이 더 큽니다. 이 환자들의 낮은 치료 반응에도 불구하고, 정신 운동 활성화는 중요한 보호 요소인 것으로 보이며, 치료 혜택의 후속 지속성을 예측합니다. 이 인구에서 운동 훈련의 효과는 이질적이었습니다. 일부 대규모 다중 사이트 시험은 LLD 샘플에서 운동의 이점을 찾지 못했습니다. 그런데도 9건의 시험과 1,308명의 참가자를 대상으로 한 최근 메타분석에서 운동 훈련은 우울 증상을 줄이는 데 중간 정도 효과적인 것으로 나타났으며(ES = 0.64, 95% CI 0.27–1.01), 연구 전반에 걸쳐 상당한 이질성이 있었습니다. 후속 분석에 따르면 노인과 치매 환자를 대상으로 한 선별된 시험 모두에서 유리한 운동 효과에 대한 증거에도 불구하고 더 큰 연령, 인지 장애 및 우울 증상의 중증도가 모두 치료 반응 이질성에 이바지했습니다. 이러한 분석은 일부 개인에서 관찰된 치료 반응 부족이 노인성 우울증 또는 LLD가 있는 개인의 보상 시스템 경로에서 손상의 유병률이 더 높기 때문일 수 있음을 시사했습니다. 운동 훈련과 정신 건강 결과를 연결하는 기존의 증거는 운동이 광범위한 변화로 유익한 효과가 있음을 시사하지만, 운동이 누구에게 왜 유익한지를 설명하는 설명 연구가 부족합니다.

 

운동 훈련 및 정신 건강 : 설명 메커니즘

운동을 정신 건강과 연결하는 문헌을 조사한 결과 운동 훈련은 광범위한 정신 건강 결과에 유익하지만, 치료 혜택의 강도는 인구와 훈련 방식에 따라 다른 것으로 보입니다. 현재의 문헌 기반은 치료 개선에 관한 가설을 구성하는 데 유용한 세 가지 중요한 기계론적 가설을 갖는 것으로 특징 지어질 수 있습니다: (a) 정신 건강은 운동의 신체적 / 쾌락적 효과와 관련하여 개선된다, (b) 운동은 신경 생물학적 메커니즘을 통해 정신 건강을 향상한다. 운동은 변화의 행동 메커니즘 (예: 자기 조절 기술 및 자기 효능감)을 배양하는 수단입니다. 우리는 운동 훈련이 신경 생물학적 및 행동 학습 메커니즘의 시너지 효과를 통해 정신 건강을 향상할 가능성이 있다고 주장합니다(그림 1). 이 프레임워크 내에서 훈련은 적응 학습에 중요한 신경 생물학적 시스템과 정서적 및 인지적 제어 과정을 개선하여 강화의 “선순환”을 통해인지 및 정서적 반응의 조절에 시너지 효과를 가져옵니다.

 

그림 1

운동 훈련이 정신 건강 결과를 향상하는 신경 생물학적 및 행동 메커니즘을 통합하는 개념적 모델.

 

신경 가소성의 핵심 영향

신경 가소성은 정신 건강 개선의 중심 기계론적 구성 요소로 점점 더 특징 지어지며 PA의 영향을 많이 받습니다. 주요 신경 회로 내에서 신경 생물학적 리모델링을 위한 뇌의 능력은 적응 학습의 중요한 요소이며, 많은 이질적인 정신 건강 상태에서 손상되고, 나이가 들면서 감소하며, 여러 연령 관련 전신 과정에 의해 억제될 수 있습니다. 적응 학습은 행동 중재 후 정신 건강 개선의 중요한 요소입니다. 증가된 신경 가소성 능력은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 비자성 자극을 포함하여 널리 사용되는 여러 체세포 정신과 치료 양식의 정신 건강 이점을 뒷받침하는 하나의 가설 메커니즘입니다. 운동은 신경 가소성을 증가시키는 것으로 보이는 몇 안 되는 행동 과정 중 하나입니다.

 

구조적 수준에서 신경 가소성은 새로운 뉴런과 신경교 세포의 성장 (신경 발생)뿐만 아니라 수지상 리모델링, 시냅스 형성 및 가지치기, 축삭 증강 (시냅스 생성)을 통한 기존 신경망 간의 새로운 연결을 나타내는 데 사용되었습니다. 추가적인 관련 변화에는 새로운 미세 혈관 경로의 성장 (혈관 신생)과 보상 감작에 중요한 신경 전달 물질 시스템 (모노 아민)의 강화가 포함됩니다. 이제 성인 인간의 경우 신경 발생이 정신 건강 장애 및 치료에 중요한 두 개의 특정 뇌 영역에서 발생한다는 일반적인 합의가 있습니다: (a) 치아 이랑의 하위 과립 영역 (근심 측두엽) 및 (b) 꼬리와 선조체에 인접한 심실 하 영역 (피질 – 전두엽 피질). 치아 이랑은 새로운 기억의 생성 및 통합과 감정의 조절에 필수적이며, 주로 새로운 회백질 세포 성장을 통해 변화합니다. 뇌실 하 영역과 꼬리는 선조체 도파민 기능과 피질 하 백질 경로에 중요합니다. 여러 줄의 증거는 행동 결과로서의 신경 가소성 변화와 향상된 학습 능력이 성공적인 치료 결과를 위한 중요한 치료 기질임을 시사합니다 (그림 2).

 

그림 2

운동 훈련이 정신 건강 결과를 향상하는 신경 생물학적 메커니즘의 개념적 모델. 약어: BDNF, 뇌 유래 신경 영양 인자; IGF-1, 인슐린 유사 성장 인자 1; VEGF, 혈관 내피 성장 인자.

 

신경 가소성 촉진자

신경 가소성 변화를 촉진하기 위해서는 몇 가지 핵심적인 체계적 요인이 존재해야 하며, 이는 모두 운동 훈련을 통해 수정할 수 있다. 간단히 말해서, 이것들은 신경 영양소, 손상되지 않은 뇌 대사 기능, 낮은 신경 염증, 그리고 수면을 포함한다. 신경 영양 성장 인자는 운동으로 강화되며 뇌유래신경영양인자(BDNF), 혈관내피성장인자(VEGF), 인슐린 유사 성장인자(IGF-1)의 조절을 포함하여 신경 가소성과 관련이 있습니다. BDNF는 유산소, 저항 운동 훈련 후에 증가하며, 치아 이랑의 신경 발생에 중요하다. VEGF는 혈관신생뿐만 아니라 뇌혈관 및 미세 신경교 기능과 더 밀접하게 관련되어 있다. IGF-1은 대뇌 및 전신 대사 변화와 더 밀접하게 관련되어 있으며, BDNF에서 보이는 것과 유사한 구조적 적응을 제공한다.

 

신경 가소성 억제제

성장 인자, 특히 BDNF는 또한 여러 정신 건강 상태에서 방해받는 세포 생체 에너지 기능 을 조절하는 데 전신 효과가 있어 정서적 통제를 촉진하거나 유연한 반응 패턴을 배양하거나 지지 신경 회로 내에서 시냅스 가소성 적응을 촉진하는 것을 더 어렵게 만듭니다. 생체에너지 시스템은 또한 염증의 영향을 많이 받으며, 신경 발생 및 우울증과 여러 분자 경로를 공유합니다. 염증 수준이 높아지면 에어로빅 운동이 신경 발생 강화에 미치는 영향을 억제하는 것으로 보이며, 부분적으로는 뇌의 키누레닌 축적 증가를 통해 나타납니다. 운동은 키누레닌의 골격근 제거를 촉진할 수 있으며, 이는 정신 건강 결과에 대한 운동과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 유사한 효과가 키누레닌 경로를 통한 병렬한 신경 보호 효과 때문일 수 있음을 시사합니다.

 

운동 훈련 : 뇌 네트워크 변화

운동이 중요한 뇌 신경 회로에 미치는 영향을 이해하기 위해 기존 증거는 세 가지 범주로 분류할 수 있다. 대규모 뇌 네트워크의 삼중 네트워크 모델로 특징지어지는 세 가지 기능적 신경해부학 회로에서 변화가 관찰된다. 표 1에서 보는 바와 같이, 이러한 변경은 현저성 네트워크(SN), ECN(실행 제어 네트워크) 및 DMN(기본 모드 네트워크)에서 발생합니다. 우울증과 불안감은 DMN(해마) 및 SN(편도체 및 전방 대상 피질) 뇌구조 내의 부피 감소와 관련이 있다. 우울증이 있는 사람들은 또한 ECN과 DMN 사이의 연결성이 감소하는 것을 보여주는 반면, 불안증이 있는 사람들은 ECN과 SN 사이의 연결성이 감소하는 것을 보여준다. 상이한 메커니즘을 사용한 정신과 치료에 따른 개선은 이러한 주요 네트워크 간의 연결 변경과도 관련이 있다. 예를 들어, 감정 조절(ER) 중심의 심리치료에 따른 치료 관련 개선은 SN과 DMN 사이의 연결성 변화와 관련이 있으며, 두 네트워크 모두 성공적인 치료 후 ECN에 대한 연결성이 증가했음을 보여준다. 비정상적인 SN 및 DMN 연결성이 치료에 따라 개선되는 우울증의 약리학적 치료 후 유사한 개선 패턴이 입증되었으며, 증상 클러스터(감정 및 체성), 항우울제 유형(노아드레날린성 및 세로토닌성) 및 변화된 연결성 패턴에 대한 차별적 개선도 나타났다. 이러한 발견은 ECN과의 연결성 향상이 인지 제어(SN 연결의 경우)의 행동 개선 및 지나치게 자기 참조적인 처리(DMN 연결의 경우)의 감소와 관련이 있음을 보여주는 것으로 해석된다.

 

표 1

운동 훈련 및 정신 건강 결과와 관련된 대규모 뇌 네트워크

현저성 네트워크 (SN) 집행 제어 네트워크(ECN) 기본 모드 네트워크(DMN)
신경 회로(네트워크 허브) 전방 섬, 전장 ACC, 편도체, 복부 선조체 등측 PFC, 등쪽 ACC, 후방 정수리 피질 후방 대상 피질, 복측 PFC, 각 이랑

 

신경 행동/인지 과정 기능: 목표 지향적 행동 참여, 보상 민감화, 활력, 갈등 해결, 동기 부여 학습, 인터셉션

기능 장애: 탈억제, 무관심, 혐오적인 인터셉티브 단서의 통합 불량

기능 :인지 제어, 작업 기억, 세트 유지 관리, 작업 모니터링 및 업데이트,인지 유연성, 경계, 메타인지

기능 장애 : 실행 기능 장애, 인내, 계획 및 시간 관리 장애, 부주의

기능: 자기 참조

처리, 일화 기억 및 자서전 검색, 의미 기억, 내부 표현 및 가치 기반 의사 결정

기능 장애: 사회적 인지 장애, 기억 장애, 언어 실증

신경 전달 물질 시스템 노르에피네프린, 도파민 도파민, 가바 세로토닌, 아세틸 콜린, 글루타메이트
인지 테스트 아날로그 스트룹 간섭, 고노 고/플랭커 작업, 아이오와 도박 작업, 언어 유창성 트레일 만들기 테스트, 위스콘신 카드 정렬 테스트, 하노이 타워, 숫자 스팬, 정신 산술 논리적 기억 테스트, 캘리포니아 언어 학습 테스트, Benton 시각 기억 테스트, 보스턴 명명 테스트
행동적/심리적 과정 기능 : 접근 지향적 대처, 작업 인내, 공감

기능 장애 : 무감각증, 반추, 충동, 회피 행동

기능: 인지 유연성, 피드백에 대한 적응, 유연한 주의 기능 장애: 융통성 없는 행동 반응, 부주의 기능 : 규제 된 영향, 사회적 민감성, 적절한 자기 상황

기능 장애 : 열악한 영향 조절, 일반화 / 자기 참조 기억

운동 훈련 관련성 (단계) 초기 훈련 참여, 자기 조절 기술 습득, 강화 단서에 대한 민감성, 혐오스러운 신체적 단서 조절에 중요 자기 규제 기술 일반화, 운동 유지, 유연한 대응 패턴, 자기 강화 전략 조정, 진행 상황 모니터링, 비상 관리에 중요 재발 예방, 새로운 기술 통합, 심리사회적 스트레스 요인 관리를 위한 정서적 통제, 행동 유지를 위한 자기 참조 지식 사용에 중요
정신 질환 GAD, PTSD, OCD, BPD, 중독, 거식증, 통증 장애, 파킨슨 병, 혈관성 치매, ADHD 및 MDD에서 중단 MDD, 양극성, 정신 분열증, 전두측두엽 및 혈관성 치매, ADHD, 자폐증을 포함한 대부분의 정신과 적 상태에서 중단됩니다. 기억 상실성 MCI, 알츠하이머 병, MDD, 사회 불안 장애 및 간질을 포함한 여러 상태에서 중단됨

ACC, 전방 대상 피질; ADHD, 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애; BPD, 경계성 인격 장애; GABA, 감마-아미노부티르산; GAD, 범불안 장애; MCI, 경미한인지 장애; MDD, 주요 우울 장애; 강박 장애, 강박 장애; PFC, 전두엽 피질; PTSD, 외상 후 스트레스 장애.

운동 훈련 후 체적 변화는 전두엽 피질 (PFC), 피질 하 및 근심 측두엽 뇌 구조에서 가장 일관되게 관찰되었으며, 치아 이랑에서 가장 일관된 변화가 나타났습니다. 근심 측두엽 (MTL)은 알츠하이머병과 같은 신경 퇴행성 질환 과정에 특히 취약하지만, 운동은 중년 및 노인 샘플 모두에서 이 뇌 영역의 부피를 증가시키는 것으로 보입니다. 예를 들어, 노인의 중간 강도 훈련은 6개월에서 12개월로 용량 반응 개선으로 해마 부피를 증가시켜 다른 뇌 영역의 체적 증가없이 규범적 신경 퇴행성 변화 (매년 1-2 %)를 상쇄합니다. 우울증 환자로부터 신경 영상 데이터를 수집하는 몇 안 되는 운동 시험 중 하나에서 우울 증상은 30%의 중도 탈락률과 유의한 치료 그룹 혜택의 부족에도 불구하고 MTL 볼륨 증가 및 언어 기억력 향상과 병행하여 개선되었습니다.

 

대부분의 무작위 대조 시험 (RCT)은 MTL 뇌 영역에 초점을 맞추었지만, 특히 SN 및 ECN 기능에 중요한 PFC 및 두정엽 영역에서 백질 변화도 보고되었습니다. 1년간의 훈련 개입에서 Voss와 동료는 PFC에서 백질 무결성의 미세 구조 매개 변수의 개선을 입증하여 MTL 뇌 영역의 개선과 병행했습니다. 유사하게, LOOK-AHEAD 당뇨병 시험 참가자에 대한 12-28년 추적 검사에서 라이프 스타일 중재 그룹은 9% 낮은 심실 부피와 비교해 50% 낮은 백질 고강도 부피를 보여주었습니다. 우리는 최근 에어로빅 운동이 51주 치료 후 백질 고강도 진행을 안정화한 우울증이 있는 성인의 파일럿 연구에서 병렬 결과를 보고했습니다. 특히, 예비 증거는 저항 훈련 후 유사한 개선을 시사하며, 참가자들은 PFC 백질 부피와 집행 기능의 개선을 보였다.

 

연결 변화에 대한 운동 훈련의 효과는 근본적인 행동 변화에 대한 기능적 중요성을 설명함으로써 구조적 마커에 관한 연구를 확장합니다. 현존하는 연결 연구는 DMN 뇌 구조의 체적 변화와 무관하게 SN 및 ECN 신경 회로에 영향을 미치는 큰 영향을 시사합니다. 예를 들어, 급성 운동은 DMN 기능을 선택적으로 및 적응적으로 억제하는 SN 및 ECN 뇌 영역의 향상된 능력에 의해 나타난 바와 같이 DMN 내에서 효율성을 향상시키고 네트워크 간의 기능 변조를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 인지 제어의 행동 마커의 병렬 개선과 함께, 몇몇 RCT는 운동 훈련이 임상적으로 중요한 신경회로의 연결성을 향상시킬 수 있다고 제안했으며, 일부는 뇌 연결성 마커가 번역 바이오마커로서 가장 중요하다고 제안합니다. 운동 훈련에 대한 이전의 무작위 시험은 ECN 및 DMN 연결성 마커를 개선하고 그에 상응하는 행동 개선을 제안한다. 예를 들어, Voss와 동료들은 노인들 사이에서 12개월간의 유산소 운동 프로그램이 ECN과 DMN 연결성을 향상했으며 그에 상응하는 집행 기능이 향상되었음을 발견했습니다. 특히 DMN은 운동 훈련에 대한 반응성 뿐만 아니라 우울증, 특히 LLD의 발병기전에 널리 연루되어 광범위하게 연구되었습니다. 또한, 점점 더 많은 연구가 중단된 연결성에 대한 더 큰 기준선 증거가 인지 제어 마커의 후속 행동 개선을 예측한다는 것을 시사합니다. 기분 개선에 대해서도 유사한 결과가 보고되었으며, DMN과 ECN의 연결성 변화는 우울증이 있는 성인의 치료 결과 저하 및 인지 기능 장애 증가와 관련이 있습니다.

 

관찰된 연결성 변화는 또한 신경 전달 물질 시스템, 특히 신경 조절 경로 (도파민, 노르에피네프린 및 (세로토닌))의 향상에 기인 할 수 있습니다.

 

이 주장은 운동 후 신경 행동 개선이 도파민성 파괴로 먼저 영향을 받는 집행 기능에서 가장 크다는 것을 시사하는 많은 양의 간접적인 증거에 의해 뒷받침됩니다. 또한, 파킨슨병, 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 및 양극성 장애를 포함하여 기능 장애가 있는 도파민성 / 노르에피네프린 기능 장애가 있는 이질적인 인구에서 병행인지 개선이 관찰되고 운동 관련 도파민 생성 증가. 세로토닌 시스템의 조절은 또한 기분 관련 변화에 대한 급성 운동 훈련의 효과에 중요한 기계론적 역할을 하는 것으로 널리 가정되어 있으며, 적어도 하나의 이전 시험에서 유산소 훈련의 강도가 높을수록 혈장 5-HT 수준이 증가하여 반응 억제 개선과 관련이 있음을 입증했습니다. 종합하면, 이러한 데이터는 모노 아민의 향상된 생산 및 합성이 개선된 영향 조절 및 인지 제어의 중요한 구성 요소이며, 둘 다 자기 조절을 강화한다는 것을 시사합니다.

 

운동 훈련: 행동 메커니즘

인지 및 정서적 반응의 직접적인 조절 외에도 운동 훈련은 정신 건강을 향상하는 적응 행동 반응의 학습을 촉진 할 수 있습니다(그림 1). 자율 규제 능력으로 광범위하게 공식화됩니다. 자기 조절은 방대하지만, 변화의 초 진단 메커니즘인 ER과 인지제어를 포함합니다. 행동 변화의 과학 이니셔티브와 일관되게, 이러한 메커니즘은 다양한 분석 수준에서 평가 가능하고 일관성이 있어야 하며(즉, 행동 메커니즘의 변화는 신경생물학적 변화와 일치해야 함) 확장하여 상호 촉진적일 수 있으므로 하나의 변화가 다른 하나에 영향을 미칩니다. 이전 연구에서 감정과 감정의 조절을 조사했지만, 영향 조절은 전통적으로 자기 조절을 위해 감정이나 감정 표현의 조절로 정의되었습니다. 영향 규제는 또한 전통적으로 ER과 비교하여 집행 기능과 더 밀접하게 관련되어 있습니다.

 

심리적 및 신경인지 메커니즘을 단일 모델에 통합하는 예는 거의 없습니다. 한 가지 가능한 예외는 자기 시스템 이론 (SST)입니다. SST에 따르면, 많은 심리적 장애는 목표 추구의 누적 또는 치명적인 실패로 인해 발생합니다. SST는 우울증에서 가장 널리 사용됐으며, 자기 조절 결핍이 있는 우울한 성인들 사이에서 기존의 치료법보다 우수합니다. 그러나 PA 및 정신 건강에 대한 기계론적 연구와 병행하는 SST의 중요한 개념적 요소는 심리적 기능과 신경 생물학적 비효율성을 통합하여 개인 내의 잠재적인 자기 조절 실패에 이바지한다는 것입니다. 정신 건강에 대한 운동의 차별적 영향은 둘 사이의 효과적인 시너지 효과 부족으로 인해 발생할 수 있습니다. 이 개념은 중재가 누구를 위해 어떤 조건에서 효과가 있는지 이해하고 치료를 조정하는 데 중요 할 수 있습니다.

 

운동 중재를 정신 건강과 연결하는 특정 행동 메커니즘에는 규제 (예 : 각성 용인 및 조절) 및 인지 (예 : 행동에 대한 인지적 통제를 행사하고, 주의를 유지하고, 환경적 요구에 맞도록 주의 및 행동 반응을 유연하게 이동), 이는 정신 건강에 직접적으로 영향을 미칠 수 있으며 자기 효능감 증가를 통해 . 운동은 또한 개인적으로 의미 있거나 보람이 있는 활동에 대한 참여 증가 및 보상 민감성 또는 개선된 체력 (예: 더 적합한 느낌, 개선된 신체 이미지)을 통해 보상 중요성을 강화할 수 있습니다. 행동 메커니즘은 다음과 같이 변화의 신경학적 영역과 광범위하게 일치합니다.

 

그림 3.

운동 훈련이 정신 건강 결과를 향상하는 행동 메커니즘의 개념적 모델.

 

감정 조절/경험적 회피

운동이 기분에 미치는 영향은 스트레스를 많이 받는 생활 상황에서 기분을 급격히 향상하고 정서조절(ER)을 개선함으로써 운동을 정신 건강과 연결하는 가장 널리 연구된 메커니즘 중 하나입니다. 수용 및 헌신 치료 및 변증법적 행동 치료와 같은 새로운 인지 행동 치료(CBT)는 변화의 핵심 메커니즘으로 정서조절의 어려움을 목표로 합니다. ER은 감정의 인식과 명확성뿐만 아니라 감정의 수용과 감정적 반응을 조절하는 능력을 포함하는 다차원 구조입니다. 중요한 문헌에 따르면 정서조절의 어려움은 정신 건강 문제와 관련이 있으며 정서조절의 개선은 더 나은 정신 건강과 일치합니다. 더 작은 문헌은 결과를 전향적으로 예측하는 이러한 프로세스의 개선을 보여줍니다. 원치 않는 생각과 감정에 대한 경험적 회피 및 회피 대처 (즉, 생각 / 감정을 피하거나 억제하려는 노력)는 특히 해롭고 불안 장애 (공황 장애 포함), 우울증, 약물 남용 및 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)의 발달 및 유지에 이바지합니다. 과잉 경계, 내부 단서에 대한 반응적 또는 충동적 반응, 감정 표시의 어려움(무독증 또는 열악한 인터셉티브 인식)과 관련된 문제도 정신 장애, 특히 PTSD, 경계성 인격 장애 및 섭식 장애와 관련이 있습니다.

 

운동은 부정적인 영향이나 높은 수준의 각성을 견딜 수 있는 개인의 능력을 향상할 수 있습니다. 예를 들어, 고강도 운동은 불안을 모방하는 자율 각성을 유도합니다. 운동하는 동안 개인은 위협적이지 않은 맥락에서 이러한 감각을 경험하며, 혐오스러운 인터셉티브 단서가 예상 될 뿐만 아니라 효과적인 참여를 나타낼 수 있습니다. 이것은 불안과 새로운 연관성을 형성하고 회피 / 탈출 반응을 억제하면서 인터셉티브 감각을 견딜 수 있는 능력을 증가시킬 수 있습니다. 참가자는 또한 페이스 호흡과 같은 각성을 조절하는 기술을 배울 수 있습니다. 운동 훈련, 특히 고강도 인터벌 트레이닝 및 저항 훈련은 또한, 보다 장기적인 목표(예: 피트니스)를 추구하는 데 일시적인 불편함을 유발합니다. 장기적인 이득을 위해 단기간의 불편 함을 허용하는 능력은 충동 조절에 필수적입니다. 몇 주 동안 반복되는 운동 훈련과 점진적인 강도 적정은 참가자가 잠재적으로 고통스러운 내부 경험에 숙달하도록 돕는 데 특히 효과적일 수 있습니다. 따라서 운동은 점진적 노출을 통한 탈감작 기술을 사용하는 기존의 심리 치료 패러다임과 유사하게 훈련의 맥락에서 반응 예방과 점진적 노출을 통합 할 수 있습니다. 다양한 임상 인구를 대상으로 한 연구에 따르면 유산소 훈련은 불안과 불안 민감성을 감소시킵니다. 실제로, 운동 훈련 후 활성화 및 기능이 향상된 대부분 뇌 영역은 DMN 경로 내의 정서적 반응성, 특히 복측 PFC와 피질 하 및 섬 뇌 영역 내에서의 반응성 조절에서 중요성으로 잘 알려져 있습니다. 영향 반응성 감소는 건강에 해로운 회피 또는 정서적 반응 억제의 필요성을 감소시킬 것으로 예상됩니다.

 

별도의 연구 라인은 의도적인 체중 감량 환경에서 운동 훈련 후 도발적인 자극에 대한 정서적 반응성의 변화를 조사했습니다. 이 연구는 행동 훈련 운동이 특히 복부 선조체와 insula에서 두드러진 음식 단서에 대한 참가자 SN 반응성을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 크로스 오버 디자인을 사용한 유사한 연구에서 습관적인 운동가들 사이에서 60 분의 운동은 푸 타멘 및 섬 주위 뇌 영역의 활성화를 고 에너지 음식 신호로 감소시켰다. 유사하게, Cornier와 동료는 체중 감소가 6개월 간의 운동 시험 후 과체중 / 비만 성인의 섬 활성화 감소와 관련이 있음을 발견했습니다. 종합하면, 이 연구는 운동이 음식 단서의 정서적 반응 / 현저성을 감소시켜 충동을 조절하거나 식습관을 조절하는 능력을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 음식 반응의 증가된 조절은 또한 충동 조절 및 자기 조절 능력을 배양하는 데 더 광범위한 영향을 미칠 수 있으며, 이는 물질 사용 위험 감소, 행동 충동성 및 정신 건강 기능의 전반적인 개선에 중요합니다.

 

인지 제어/유연성

운동 훈련 프로그램에는 종종 중재 전달의 맥락에서, 특히 가정 기반 훈련 패러다임의 경우 행동 변화 전략이 포함됩니다. 행동 변화 전략에는 목표 설정, 활동 계획(행동 활성화 포함), 적응형 문제 해결, 피드백 제공 및 자기 모니터링과 같은 행동 자기 조절 기술을 포함하며, 이 모든 것이 기존 CBT의 핵심 요소와 겹칩니다. 이러한 전략이 정신 건강 상태를 가진 개인의 행동 시험에서 활용되면 적극적인 치료 역할을 할 가능성이 크며 치료 개선을 부분적으로 설명 할 수 있습니다. 아래에 자세히 설명하고 있듯이 효과적인 행동 참여와 자기 모니터링은 우울증과 불안이 있는 개인에게 자주 손상됩니다. 따라서 이러한 기술 세트를 배양하는 중재는 운동 적정 및 유지 서비스에서 임상적으로 관련된 기술 영역의 경험적 실습 기회를 제공할 수 있습니다.

 

기존의 운동 훈련 프로그램은 참가자들에게 운동 참여 및 유지를 최적화하기 위해 구체적이고, 측정 가능하며, 달성할 수 있고, 현실적이고, 시기적절한(SMART 목표) 목표를 식별하고 구현하도록 가르칩니다. SMART 목표를 설정하고, 목표를 향해 노력하고, 반복적인 진행 상황을 평가하는 과정을 통해 참가자는 자신에 대한 현실적인 기대치를 키우고 행동 통제 감각을 내면화합니다. 현실적인 목표 설정 및 달성은 또한 자제력을 높이고, 선택 의지를 늘리고, 자아 개념과 새롭고 긍정적인 연관성을 확립함으로써 응급실에 이바지합니다. 자체 모니터링 프로세스(행동 및 그 결과 추적)는 또한 부적응 행동 패턴을 식별할 뿐만 아니라 효과적인 행동을 식별하고 반복하는 더 큰 능력을 구축할 수 있습니다.

 

우울증과 불안을 포함한 여러 정신 건강 상태는 인지 유연성과 주의력 조절의 장애로 유명합니다. 어려움에는 열악한 설정 이동 능력(즉, 작업 간 전환 또는 피드백에 대한 응답 동작 변경의 어려움), 선택적 주의 및 산만함이 포함됩니다. 지속적인 주의력과 경계는 또한 많은 정신 건강 상태, 특히 우울증에서 손상되며, 환자는 장기간에 걸쳐 목표 지향적 목표에 대한 참여를 유지하는 데 어려움을 겪습니다. 반추 또는 과도한 걱정과 같은 경쟁적인 인지 과정은 효과적인 작업 수행에서 주의를 돌리고 정서적 고통을 증가시킬 수 있습니다.

 

인지 유연성과 실행 기능을 포함한 인지 제어 영역의 장애는 행동 치료 결과와 반복적으로 연관되어 있습니다. 유사하게, 인지 유연성과 실행 기능을 향상하는 행동 치료는 우울증과 불안 결과에 유리하게 영향을 미치는 경향이 있습니다. 예를 들어, 인지 유연성은 마음 챙김 기반 스트레스 감소의 추정 치료 메커니즘으로, 훈련 후 ECN 뇌 영역 내에서 휴식 상태 연결성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 위에서 언급했듯이 운동 훈련은 실행 기능 과 ECN 뇌 영역 내의 연결성에 우선적으로 유리한 효과가 있는 것으로 보입니다. 특히, 인지 통제가 좋지 않은 것은 부적절한 PA 유지의 강력한 예측 인자이기도 하며, 이는 인지 통제가 좋지 않으면 PA 참여를 위한 자기 조절 기술의 초기 습득과 시간이 지남에 따라 유지를 위한 이러한 기술의 활용 모두에 장벽이 될 가능성이 있음을 시사합니다.

 

몇 가지 새로운 CBT는 비생산적인 정신 활동에 대한 참여를 줄이고 현재 순간에 있을 수 있는 능력을 향상하기 위해 마음 챙김을 가르칩니다. 운동 훈련 프로그램은 특히 운동이 충분히 어려운 경우 현재에 주의를 기울이고 유지하는 능력을 향상할 수 있습니다. 이 경우 활동에 효과적으로 참여하려면 작업에 대한 완전한 관심과 좁아진 자극 세트(예: 호흡 및 호흡 속도 조절 능력)에 대한 인식이 필요합니다. 이러한 행동 메커니즘은 아래에 자세히 설명 된 바와 같이 일부 자극 (위에서 설명)의 현저성 및 보상 강화의 신경 생물학적 매개 감소와 함께 변경될 수 있습니다.

 

자기 효능감

개인의 자기 조절 행동은 또한 자기 효능감에 대한 겹치는 영향을 통해 정신 건강 기능에 중요합니다. 광범위하게 정의된 자기 효능감은 구체적이고 개인적으로 중요한 목표를 달성할 수있는 능력에 대한 개인의 자신감을 나타냅니다. PA에 대한 더 큰 참여는 신체 이미지 및 신체적 삶의 질 향상과 관련된 운동 자기 효능감을 증가시키고 시간이 지남에 따라 지속적인 PA 유지 가능성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 위에서 검토한 많은 영역은 성과 달성 모니터링, 행동 모델링, 사회적 설득 및 생리적 상태의 적응적 해석을 포함하여 향상된 자기 효능감의 주요 개념적 요소와 밀접하게 일치합니다. 최근의 메타 분석 종합은 운동 중재가 청소년 및 성인 코호트 (ES = 0.59)에서 자기 효능감에 적당히 큰 개선을 제공한다는 것을 시사한다. 행동 변화 전략의 총 수는 사용된 특정 전략에 관계없이 개선된 PA와 가장 강력한 연관성을 보여줍니다.

 

강화/보상

강화 또는 적응 보상의 빈곤은 부정적인 영향 (예: 우울증)을 증가시키거나 긍정적인 감정을 증가시키기 위한 부적응 행동 패턴의 발달 (예: 약물 남용)으로 이어질 수 있습니다. 행동 활성화를 통한 우울증 치료 메커니즘으로서 강화제/보상 증가에 대한 광범위한 문헌이 있습니다. 수용 및 헌신 치료와 같은 최신 CBT는 행동 활성화를 특히 개인 가치와 연결하며, 이는 강화 가치를 높이거나 확립 작업의 기능을 수행하거나 활동 참여를 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 행동 활성화에는 종종 운동이나 다른 형태의 PA가 포함되므로 긍정적인 강화의 기회를 늘리고 손실과 보상에 대한 현실적인 기대치를 키울 수 있으며, 둘 다 정신 건강을 향상할 수 있습니다. 또한, 보상 민감도의 개인차는 습관적 PA 및 유지 관리의 자기 강화 특성과 관련된 PA의 중간적이고 긍정적인 결과 (예: 기분 또는 체력 향상)에서 관찰된 이질성 일부를 설명 할 수 있습니다.

 

역기능 보상 민감도는 우울증의 위험을 증가시키는 핵심 기능이며 많은 치료적 개입의 실행에 대한 주요 장벽으로 작용합니다. 운동 훈련은 도파민 기능을 증가시켜 보상 민감도를 향상하는 것으로 가정되었습니다. 목표 지향적 행동에 초점을 맞추면 복측 PFC 및 복부 선조체 내에서 하향식 활성화를 강화하고 스트레스가 많은 활동 중에 섬 및 편도체 활성화를 하향 조절하는 것으로 나타났습니다. 습관성 PA에 종사하는 개인은 급성 운동 훈련 후 앉아있는 사람들과 비교하여 중요한 도파민 허브인 복부 선조체의 차별적인 활성화를 보여줍니다. 습관적인 PA에 익숙한 개인은 또한 앉아있는 상대에 비해 향상된 보상 시스템 기능을 보여주며, 이는 체력에 따라 다르지 않은 것으로 보입니다.

 

맞춤형 치료를 위한 향후 방향

운동을 정신 건강과 연결하는 신경학적 및 행동적 메커니즘과 이들이 시너지 효과를 발휘하여 결과를 생성하는 방법을 명확하게 지정하는 것은 훈련 참여를 강화하고 개인 또는 개인 그룹의 결과를 최적화하기 위한 운동 프로그램 설계에 영향을 미칠 수 있습니다. 기존의 신경 생물학적 차이는 운동 중재가 효과적으로 참여하는 정도를 설명하거나 운동 훈련의 맥락에서 간접적인 혜택 메커니즘을 제안 할 수 있습니다. 반복되는 측정 및 네트워크 분석은 아마도 상호 촉진적인 요소 간의 연관성을 푸는 데 도움이 될 수 있습니다.

 

위에서 검토한 바와 같이, 신경 가소성의 신경생물학적 마커와 자기 조절 기능의 행동 마커는 모두 미래의 운동 훈련 패러다임 개발에 관련성이 있습니다. 향후 연구에서는 중재 참여를 최적화하기 위해 신경 가소성의 표현형 마커를 중재 개발에 통합해야 합니다. 예를 들어, 무딘 보상 민감도를 가진 개인은 초기 운동 참여에 어려움을 겪을 수 있으므로 감독된 훈련 프로그램에 적절하게 참여하거나 완료할 가능성이 작습니다. 이러한 개인은 활동의 더 점진적인 적정, 훈련 세션 전에 동기 부여 프라이밍 또는 외부 소스를 사용한 보상 강화 단서의 향상으로부터 이점을 얻을 수 있습니다. 유사하게, 인지적 유연성 및 / 또는 실행 기능 장애의 증거가 있는 개인은 운동 유지에 어려움을 겪을 수 있으며 더 큰 외부 규제 지원 (예: 구조화된 수업 또는 배우자와의 운동) 또는 최적의 ER을 위한 지속적인 PA의 가능성을 높이기 위해 추가 자가 관리 훈련을 받는 것이 도움이 될 수 있습니다.

 

향후 연구에서는 또한 치료 참여의 기준 예측 인자와 치료 개선 메커니즘으로서 시간에 따른 참가자 간의 자기 조절 기술의 개인차를 체계적으로 평가하고 정량화해야 합니다. 기준선에서 자기 조절 기술의 개인차를 지정하면 효과적인 치료 매칭 (성공할 가능성이 더 큰 운동 프로그램 또는 기술 결핍을 해결하고 전반적인 건강과 웰빙을 개선할 가능성이 더 큰 프로그램에 개인을 일치하거나 결과를 최적화하기 위해 기존 개입을 조정할 수 있습니다. 예를 들어, 영향을 조절하는 데 어려움을 겪는 개인은 정서적 또는 인터셉티브적 불편 함을 피하는 경향이 있으며, 고통스러운 과거 경험이나 각성이 위험하다는 부정확한 믿음으로 인해 각성에 대한 민감도가 증가 할 수 있습니다. 정확한 기원에 관계 없이 이러한 행동 경향은 활동의 차별적 적정, 산만 기술의 더 많은 사용 또는 인터셉티브 단서에 대한 자기 참조 주의에 지나치게 의존하지 않는 외부 생체 인식 소스(예: 심박수)를 기반으로 한 적정을 위한 자체 모니터링의 필요성을 시사합니다. 이 참가자들은 또한 혐오스러운 단서를 피하거나 피하려는 충동에 저항하거나 시간이 지남에 따라 점차 확장될 수가 있는 관용의 기간에 지속할 수 있도록 각성을 조절하는 전략을 사용하여 숙달을 얻도록 훈련받을 수 있습니다.

 

또한, 향후 RCT는 더 나은 정신 건강 결과를 달성하기 위해 신경 가소성 프라이밍의 상대적 중요성을 결정하기 위해 최적화 설계를 사용하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 우울증을 치료하기 위해 순차적 무작위 배정을 사용하는 RCT는 연결성 또는 실행 기능 변화에 따라 참가자를 다시 무작위 배정 할 수 있으며, 이는 치료 반응성의 중간 마커로서 향상된 신경 가소성을 시사한다. 유사하게, 운동 유지 관리를 조사하는 시험은 사회적 지원의 통합 또는 운동 훈련 장비에 대한 더 큰 접근을 포함하여 자기 규제 능력이 낮은 개인들 사이에서 외부 지원 전략을 제공함으로써 이점을 얻을 수 있습니다. 이러한 개인은 행동 수정을 스스로 시작하거나 운동 유지를 위해 행동 반응을 유연하게 조정할 가능성이 작아 결과에 대한 추가 환경 지원이 중요합니다.

 

결론

결론적으로, 유산소 및 저항 운동 훈련은 정신 건강 상태, 특히 우울증과 불안의 치료 및 관리에 대해 약속을 하고 있습니다. 새로운 증거는 근본적인 신경 가소성의 변화가 이질적인 치료 이점을 설명하는 중요한 개인차일 수 있음을 시사합니다. 또한, 기준선 또는 중재 관련 변화에서 신경 가소성의 근본적인 개인차는 정신 건강에 필수적인 행동 자기 조절 기술을 개발하고 유지하는 개인에게 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 요인들은 시너지 효과를 발휘하여 정신 건강에 대한 운동의 장기적인 영향을 예측하는 “선순환”을 만듭니다. 운동을 정신 건강 개선과 연결하는 신경 생물학적 및 행동 메커니즘을 명확하게 지정함으로써 치료 효과를 최적화하고 최대 이익을 위해 훈련 접근법을 개인화 할 수 있습니다.

LLD: late-life depression

SN: salience network

ECN: executive control network

DMN: default mode network

ER: emotion regulation

LLD: 말기 우울증

SN: Salience 네트워크

ECN: 경영진 제어 네트워크

DMN: 기본 모드 네트워크

ER: 감정 조절

연구원들은 ADHD와 관련된 27가지 유전적 위험 변이를 확인합니다.

Researchers identify 27 genetic risk variants related to ADHD

https://www.news-medical.net/news/20230209/Researchers-identify-27-genetic-risk-variants-related-to-ADHD.aspx

의 간단 번역입니다.

 

Reviewed by Emily Henderson, B.Sc.Feb 9 2023

 

왜 어떤 사람들은 ADHD를 받고 다른 사람들은 그렇지 않습니까? 그리고 ADHD의 씨앗은 얼마나 일찍 또는 자궁에 뿌려집니까?

 

오르후스 대학 (Aarhus University)의 연구원들은 Nature Genetics 저널에 방금 발표된 대규모 연구에서 이 질문에 답하는 데 더 가까워졌습니다.

 

연구진은 국내 및 국제 파트너와 함께 ADHD 환자 38,691명과 ADHD가 없는 186,843명에서 6백만 개 이상의 유전적 변이를 연구했습니다. 이를 통해 일반적인 신경 발달 장애에 대한 27개의 유전적 위험 변이를 확인할 수 있었습니다.

 

위험 유전자는 뇌와 뉴런에서 발현됩니다.

이 연구는 특히 이전 연구에서 확인한 것보다 두 배 이상 많은 위험 변이를 발견하기 때문에 획기적입니다.

 

“유전적 변이”라는 용어는 DNA 코드의 특정 변이를 의미합니다. 이 경우 진단을 받지 않은 사람들보다 ADHD 환자에서 더 자주 관찰되는 변이체. DNA의 변이체는 예를 들어 유전자가 발현되는 정도와 그에 따라 유전자에 의해 암호화되는 단백질의 양에 영향을 미칩니다.

 

유전적 변이 (즉, DNA의 변이)를 특정 유전자에 연결함으로써 연구자들은 ADHD 환자에서 특히 영향을 받는 조직과 세포 유형에 대한 새로운 지식을 얻었습니다. 이 연구는 덴마크 iPSYCH 코호트, 아이슬란드의 deCODE Genetics 및 Psychiatric Genomics Consortium의 데이터를 기반으로 합니다.

 

그 후, 연구진은 결과를 다른 조직, 세포 유형 및 뇌 발달 단계에서 유전자 발현에 대한 기존 데이터와 결합했으며, ADHD에 관여하는 유전자가 광범위한 뇌 조직과 뇌 발달 초기에 특히 높은 수준의 발현을 하고 있음을 발견했습니다.

 

“이것은 ADHD를 뇌 발달 장애로 간주하여야 하며, 이것은 뇌의 초기 발달에 큰 영향을 미치는 유전자에 의해 영향을 받을 가능성이 크다는 것을 강조합니다.”

 

Ditte Demontis, 오르후스 대학교 생물 의학과 교수, 연구의 첫 번째 저자

 

또한, 연구자들은 ADHD의 위험을 증가시키는 유전학이 특히 뉴런, 특히 도파민성 뉴런에서 발현되는 유전자에 영향을 미친다는 것을 발견했습니다.

 

“이것은 도파민이 뇌의 보상 반응과 관련하여 역할을 하고 자주 사용되는 ADHD 약이 다른 뇌 영역에서 도파민의 농도를 증가시킴으로써 작동하기 때문에 흥미롭습니다. 우리의 결과는 ADHD 환자의 뇌에서 도파민의 불균형이 부분적으로 유전적 위험 요인에 기인한다는 것을 나타냅니다.”라고 Ditte Demontis는 말합니다.

 

집중력 감소 및 단기 기억과 관련

ADHD는 많은 일반적인 유전적 변이의 영향을 받으며, 각각은 위험을 약간 증가시킨다고 교수는 말합니다.

 

사실, 고급 통계 모델의 도움으로 연구자들은 ADHD의 위험을 증가시키는 약 7,300개의 일반적인 유전적 변이가 있다고 추정했습니다. 이러한 변종의 대다수 (84-98%)가 자폐증, 우울증 및 정신분열증과 같은 다른 정신 장애에도 영향을 미친다는 것은 특히 흥미롭습니다.

 

이전에 ADHD의 위험 변이가 사람의 인지 능력에 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌습니다.

 

이를 더 조사하기 위해 연구원들은 광범위한 신경인지 테스트를 받은 4,973명으로 구성된 독립적인 데이터 세트의 데이터를 분석했습니다. 어떤 변이가 ADHD의 위험을 증가시키는지에 대한 새로운 연구의 정보를 사용함으로써, 그들은 독립적인 데이터 세트에서 개인의 게놈에서 ADHD 위험 변이의 증가된 부하가 읽기 및 수학 능력 감소, 주의력 감소 및 단기 기억 감소와 관련이 있음을 발견했습니다.

 

“결과는 ADHD의 기초가 되는 생물학적 메커니즘에 대한 우리의 지식을 증가시키고 ADHD와 관련된 특정 유전자, 조직 및 세포 유형을 가리킵니다. 이 지식은 질병 메커니즘에 관한 추가 연구와 신약 표적 식별을 위한 출발점으로 사용될 수 있습니다.”라고 Ditte Demontis는 설명합니다.

 

그리고 연구는 후속 조처를 해야 한다고 그녀는 강조합니다.

 

“우리는 ADHD에 영향을 미치는 일반적인 변종 중 일부만 대응했습니다 – 잠재적으로 존재하는 7,300개 중 27개만 대응했습니다. 따라서 더 큰 유전 연구가 필요합니다.”라고 그녀는 말합니다.

 

국제 학제 간 협력이 앞으로 나아갈 길입니다.

대규모 국제 협력은 정신 질환 및 신경 발달 장애의 유전적 원인을 확인하는 데 중요합니다. 그렇게 하려면 이러한 조건을 가진 수만 또는 수십만 명의 사람들에 관한 연구가 필요하기 때문입니다. 현재의 ADHD 연구에서와 마찬가지로 유전학, 정신 의학, 심리학, 역학, 분자 생물학, 통계, 생물 정보학 및 컴퓨터 과학과 같은 다양한 전문 분야를 가진 100명 이상의 연구자가 참여하는 경우가 많습니다.

 

“유전적 및 생물학적 메커니즘을 더 많이 이해하기 위해서는 ADHD 환자를 더 많이 포함하는 더 큰 연구를 하는 것이 중요합니다.”라고 오르후스 대학 생물 의학과의 Anders Børglum 교수는 이 연구의 마지막 저자이자 덴마크 iPSYCH 프로젝트의 연구 책임자 중 한 명입니다.

 

“그러나 유전적 위험 변이가 뇌세포 (뉴런)의 생물학적 과정을 교란하는 방법과 뇌에서 서로 결합하고 의사소통하는 방식을 식별하는 데 초점을 맞춘 연구를 수행하는 것도 중요합니다. 후자의 경우 뇌세포와 뇌의 초기 발달 단계, 소위 미니 뇌 또는 뇌 유기체가 현재 검사되고 있습니다.”라고 그는 말합니다.

Source:

Aarhus University

Journal reference:

Demontis, D., et al. (2023) Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-022-01285-8.