Structure and function of the first FDA-approved treatment for Ebola virus discovered

https://www.news-medical.net/news/20230130/Structure-and-function-of-the-first-FDA-approved-treatment-for-Ebola-virus-discovered.aspx

의 간단 번역입니다.

Reviewed by Emily Henderson, B.Sc.Jan 30 2023

라호야 면역학 연구소(LJI)의 과학자들은 자이르 에볼라바이러스(에볼라 바이러스)에 대한 최초의 FDA 승인 치료법의 구조와 기능을 밝혀냈습니다.

리제네론이 개발한 인마제브(REGN-EB3)는 에볼라 바이러스 당단백질을 표적으로 삼도록 설계된 3개의 항체 칵테일이다. 이 약물은 2020년 10월에 임상 사용을 위해 처음 승인되었지만 정확한 작용 메커니즘은 불분명합니다.

Cell Host & Microbe 최신호의 커버 스토리에서 LJI 연구원들은 에볼라 바이러스 당단백질(에볼라 바이러스 감염을 일으키는 바이러스 단백질)에 결합하는 세 가지 항체의 고해상도 3D 구조를 제시합니다. 이 모델은 약물과 바이러스에 대한 새로운 정보와 이들의 상호 작용이 감염과 싸우고 미래의 바이러스 돌연변이로부터 보호하는 방법을 보여줍니다.

새로운 연구는 또한 Inmazeb이 추가 종류의 에볼라 바이러스를 치료할 가능성을 보여줍니다.

새로운 연구는 Inmazeb (REGN-EB3)에 사용 된 3개의 항체(하늘색, 진한 파란색 및 노란색)가 감염과 싸우기 위해 에볼라 바이러스 당 단백질 (회색)의 다른 영역에 결합하는 방법을 보여줍니다.

항체 칵테일의 작동 원리

3.1 옹스트롬에서 3D 구조는 비대칭 재구성을 사용하여 조립된 에볼라 바이러스 표면 단백질의 최고 해상도 이미지입니다. 연구원들은 극저온 전자 현미경(cryo-EM)이라는 이미징 기술을 통해 이 상세한 보기를 달성했습니다.

“그것은 단백질의 머그샷을 얻는 것과 같습니다.”라고 LJI에서 박사후 연구원으로 프로젝트를 주도했으며 현재 Cryo-EM의 Pacific Northwest Center에서 근무하는 제1 저자인 Vamseedhar Rayaprolu 박사는 말했습니다. “우리는 모든 각도에서 얼어붙은 복합 단지의 사진을 찍은 다음 함께 연결하여 3D 모델을 얻습니다.”

이 이미지 덕분에 LJI 팀은 즉시 약물뿐만 아니라 에볼라 바이러스 자체에 대해서도 발견했습니다. 에볼라 당 단백질의 전반적인 구조는 얼마 동안 알려져 왔지만, 한 영역은 아직 효과적으로 모델링되지 않았습니다 – 단백질의 글리 칸 캡에있는 β17-β18 루프.

Rayaprolu는 “이 작품은 일반적으로 너무 플로피되어 이미징할 수 없지만 항체가 바이러스에 결합되었을 때 루프를 제자리에 고정시켰고 마침내 그 위치와 구조를 캡처할 수 있었습니다”라고 말했습니다.

그런 다음 연구팀은 약물의 세 가지 항체가 겹치지 않는 뚜렷한 위치에서 당 단백질에 결합하여 중복을 최소화하여 효과를 극대화한다는 것을 확인했습니다.

아톨티비맙(REGN3470)은 β17-β18 루프에 결합하는 특이적 항체입니다. 결합하면 이 항체는 면역 체계를 유인하는 신호 역할을 하여 감염된 세포가 이펙터 기능을 통해 죽임을 표시하도록 표시할 수 있습니다.

오데시비맙(REGN3471)이라고 하는 두 번째 항체는 당단백질의 수용체 결합 부위의 아미노산에 결합하여 바이러스가 인간 세포에 부착되는 것을 방지합니다.

마프티비맙(REGN3479)이라고 하는 세 번째 항체는 바이러스가 세포 속으로 들어가는 데 필요한 당단백질의 내부 융합 루프에 결합하고 뒤틀립니다. 연구원들은 또한 maftivimab이 다른 유형의 에볼라 바이러스에 대한 향후 치료법에서 가치가 있을 수 있다는 증거를 발견했습니다.

하나 이상의 바이러스 퇴치

“SARS-CoV-2와 마찬가지로 에볼라 바이러스는 시간이 지남에 따라 변했고 원래 바이러스와 달라졌습니다.”라고 Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine의 National Emerging Infectious Disease Laboratories (NEIDL) 교수 인 Robert Davey 박사는 말합니다. Davey가 지적했듯이 에볼라 바이러스는 더 큰 필로 바이러스 계열의 유일한 위험한 구성원이 아닙니다. 이 제품군에는 수단 에볼라바이러스(2022년 수단 에볼라바이러스 발병으로 우간다에서 최소 55명 사망) 및 더 먼 관련 마르부르크 바이러스와 같은 밀접하게 관련된 에볼라바이러스 종이 포함됩니다.

Davey의 실험실과 Regeneron의 연구 공동 연구자들이 이끄는 일련의 탈출 연구를 통해 팀은 Inmazeb이 수단 에볼라 바이러스를 포함한 필로 바이러스의 에볼라 바이러스 속의 여러 바이러스로부터 잠재적으로 보호 할 수 있음을 발견했습니다.

핵심은 마프티비맙 항체인 것으로 보인다. Maftivimab의 표적 인 바이러스 당 단백질의 내부 융합 루프는 이러한 에볼라 바이러스 전반에 걸쳐 보존됩니다. 이는 바이러스의 다른 부분이 시간이 지남에 따라 돌연변이를 일으켰음에도 불구하고 루프 구조가 크게 변경되지 않았음을 의미합니다.

“우리는 일반적으로 Inmazeb의 항체가 보다 밀접하게 관련된 바이러스에 효과적일 수 있음을 발견했습니다.”라고 Davey는 말합니다. “그러나 Marburg와 같이 더 멀리 떨어져 있는 종의 경우 새로운 항체 칵테일을 고안하기 위해 더 많은 연구가 필요합니다.”

Inmazeb은 또한 새로운 에볼라 바이러스 변종과 싸울 수 있습니까? 연구자들은 세 가지 항체가 모두 존재하는 상태에서 발견했습니다. 에볼라 바이러스는 약물의 영향을 부분적으로 피하기 위해 10 차례의 복제와 여러 돌연변이를 거쳐야 합니다. 대조적으로, 단일 항체만을 사용하면 단 하나 또는 두 개의 계대 내에서 돌연변이를 피할 수 있습니다.

이 발견은 Inmazeb이 변종에 대한 지속적인 면역을 제공 할 수 있음을 시사합니다. 새로운 발견은 또한 당 단백질을 보다 광범위하거나 효과적으로 표적으로 하는 새로운 항체 약물의 개발을 안내 할 수 있습니다.

“우리는 이제 서로 다른 항체의 착륙 부위의 미묘한 변화가 기능에 어떤 영향을 미치는지 이해합니다.”라고 Rayaprolu는 말합니다. “이것은 우리에게 다소 효과적인 면역 반응의 차이를 말해줍니다.”

“약물이 바이러스와 접촉하는 위치를 정확히 알면 새로운 바이러스 변종에 여전히 작용할 가능성이 있는지를 예측하는 데 도움이 됩니다.”라고 Saphire는 덧붙입니다. “이러한 방법과 연구 협력자들의 통찰력은 차세대 백신 개발에 필수적일 것입니다.“

Source:

La Jolla Institute for Immunology

Journal reference:

Rayaprolu, V., et al. (2023) Structure of the Inmazeb cocktail and resistance to Ebola virus escape. Cell Host & Microbe. doi.org/10.1016/j.chom.2023.01.002.