The gene-therapy revolution risks stalling if we don’t talk about drug pricing
Regulation and new intellectual property laws are needed to reduce the cost of gene-editing treatments and fulfil their promise to improve human health.
유전자 편집 치료 비용을 줄이고 인간의 건강을 개선하겠다는 약속을 이행하기 위해서는 규제와 새로운 지적 재산권 법이 필요합니다.
A gene-editing therapy to correct deformed red blood cells in sickle-cell disease is in the works — but at what cost?Credit: Eric Grave/SPL
“우리는 데옥시리보스핵산(DNA)의 염 구조를 제안하고자 합니다 . “이 구조는 상당한 생물학적 관심을 끄는 새로운 특징을 가지고 있습니다.”
이 유명한 단어가 발표된 후 70년 동안 연구자들은 이러한 특징을 밝히고 의학에 활용하기 위해 엄청난 노력을 기울였습니다. 그 결과 질병의 유전적 원인과 이를 치료하기 위해 고안된 수많은 치료법에 대한 이해가 활발해졌습니다.
지금으로부터 70년 후, 세계는 2023년을 랜드마크로 돌아볼 수도 있습니다. 올해는 CRISPR–Cas9 유전자 편집을 기반으로 한 치료법의 첫 번째 승인을 볼 수 있습니다. 이 치료법은 신체의 비생식(체세포) 세포의 DNA를 수정하는 것과 관련이 있습니다. 유전자 편집을 통해 과학자는 곧 임상의가 게놈의 표적 영역을 변경하여 잠재적으로 질병을 유발하는 유전자를 ‘교정’할 수 있습니다. 미국, 유럽 연합 및 영국의 규제 당국은 겸상적혈구 질환을 치료하기 위해 이 접근법을 사용하는 요법을 평가하고 있으며 향후 몇 개월 내에 결정이 내려질 수 있습니다.
그러나 그러한 발전이 이루어지고 있음에도 연구자들은 질병 치료에 있어서 유전자 편집의 미래 역할과 다른 더욱 확립된 형태의 유전자 치료에 대해 걱정하고 있습니다. 유전자 요법은 현재 눈에 띄는 가격표를 달고 있어 이를 필요로 하는 많은 사람의 손이 닿지 않는 곳에 있습니다. 높은 가격은 유전자 치료 연구에 대한 정부 자금 지원자의 의지를 감소시킬 수 있습니다. 그리고 그 결과 연구 기관이 해당 분야에서 최고의 인재를 지속해서 유치하는 것이 더 어려워질 것입니다. 연구원, 특히 건강 경제학자는 더 저렴한 자금 조달 모델을 찾기 위해 업계 및 정부와 긴급하게 협력해야 합니다.
백만 달러짜리 치료
CRISPR–Cas9의 빠른 임상 경로는 바이러스를 사용하여 유전자를 세포로 이동시키는 유전자 치료법의 꾸준한 발전 때문에 마련되었습니다. 지난 10년 동안 규제 당국은 면역 세포를 조작하여 암을 치료하는 CAR-T 세포 치료법과 같은 여러 유전자 치료법을 승인했습니다. 수백 개가 더 임상 시험에 있습니다.
이러한 치료법은 일반적으로 단일 치료에 미화 100만 달러 정도의 비용이 들며 병원 입원 및 세포 분리 및 조작에 필요한 절차와 같은 관리 비용을 고려하면 더 큰 비용이 듭니다. 작년에 미국 식품의약처(FDA)는 혈액 응고를 손상하는 유전병인 B형 혈우병을 치료하는 최초의 유전자 요법. 가격은 치료 당 350만 달러로 세계에서 가장 비싼 약인 Hemgenix라는 치료법을 만듭니다.
유전자 치료법은 저분자 약물을 기반으로 하는 잘 확립된 치료법보다 개발 및 생산 비용이 더 많이 듭니다. 그러나 유전자 요법은 치료의 희망을 가져다 줄 수 있으며, 수혜자들은 값비싼 의약품에 대한 장기적인 의존과 입원의 위험에서 벗어날 수 있습니다. 일부는 이것이 높은 비용을 정당화한다고 주장했습니다. 치료법이 다운스트림 치료에서 수백만 달러를 절약할 수 있다면 초기 지출은 여전히 전반적으로 비용을 절약할 것입니다. 결국, 시간이 지남에 따라 더욱 전통적인 치료 비용이 합산됩니다. 예를 들어 한 연구에 따르면 미국에서 64세까지 겸상적혈구 빈혈 환자를 치료하는 데 드는 비용은 170만 달러(KM)입니다. Johnson et al. Blood Adv . 7 , 365–374; 2023 ).
부유한 국가에서도 의료 시스템은 유전자 치료와 관련된 높은 초기 비용을 감당할 수 있는 장비가 부족합니다. 2021년 매사추세츠주 서머빌에 있는 치료제 개발업체인 Bluebird Bio는 가격에 대해 유럽 당국과 합의에 도달하지 못한 후 유럽에서 또 다른 혈액 장애인 β-지중해빈혈에 대한 유전자 치료제 판매 계획을 철회했습니다. 상대적으로 약가 규제가 적은 미국에 판매 노력을 집중할 것이라고 밝혔다.
그러나 미국에서도 비용이 중요합니다. 미국의 건강 보험은 종종 고용주에 의해 보조금을 받고 일부는 이미 내년에 유전자 치료에 대한 보장 범위를 제한할 것이라고 말하고 있다고 미국의 건강 경제 싱크 탱크인 임상 및 경제 검토 연구소의 스티븐 피어슨 소장은 말했습니다. 보스턴, 매사추세츠.
한편 저소득 및 중간 소득 국가들은 완전히 궁지에 몰렸습니다. β-지중해빈혈과 겸상적혈구병과 같은 일부 질병이 부유한 국가보다 세계의 가난한 지역에서 더 흔하다는 점을 고려하면 이는 특히 고통스러운 일입니다. 예를 들어 일부 사하라 사막 이남 지역에서는 약 2%의 어린이가 낫적혈구병을 가지고 태어난 것으로 추정됩니다. 검사가 거의 이루어지지 않는다는 점을 감안할 때 이는 과소평가된 것일 수 있습니다.
접근성 향상
겸상적혈구 질환에 대한 CRISPR–Cas9 치료 비용이 얼마인지 알기에는 너무 이릅니다. 개발자인 매사추세츠주 보스턴의 Vertex Pharmaceuticals나 매사추세츠주 케임브리지의 CRISPR Therapeutics는 요금을 공개하지 않았습니다. 그러나 연구원들은 다가올 가격표에 대비하고 있습니다.
지난 3월 런던에서 열린 인간 게놈 편집에 관한 제3차 국제 정상회의에서 토론 대부분은 특히 저소득 및 중간 소득 국가에서 유전자 편집 치료법을 이용할 수 있도록 하는 데 중점을 두었습니다. 초점은 그러한 치료법의 생산 및 테스트를 합리화하기 위한 기술적 접근 방식에 있었습니다. 예를 들어 겸상적혈구 치료는 임상의가 조혈 줄기세포를 분리 및 편집하고 체내에 남아 있는 줄기세포를 파괴한 다음 편집된 세포를 재주입해야 합니다. 이것을 분리된 세포가 아닌 체내에서 직접 수행할 수 있는 게놈 편집 절차로 전환하면 치료 비용이 저렴하고 접근하기 쉬워질 수 있습니다.
또 다른 매력적인 접근법은 이미 안전하고 효과적인 것으로 확인된 유전자 치료 플랫폼을 개발하는 것입니다. 그런 다음 유전자 요법 개발자는 처음부터 시작할 때 필요한 안전성 및 효능 테스트 없이 선택한 질병을 표적으로 하는 유전자를 교체할 수 있습니다.
그러나 이와 같은 기술 솔루션은 지금까지만 가능합니다. Pearson은 미국의 의약품 가격 책정은 치료법을 생산하는 데 드는 비용과는 거의 관련이 없다고 말합니다. 다른 국가에서 그 가격이 얼마나 내려갈지는 지적 재산권에 의해 제한될 수 있고 유전자 요법과 같은 생물학적 약물의 제네릭 복제품을 만드는 복잡성으로 인해 방해를 받을 수 있습니다. 일부 학술 센터는 제약 회사에 의존하지 않고 유전자 치료법을 개발하고 배포하려고 노력하고 있지만, 업계에서 찾을 수 있는 재정적 자원과 규제 전문 지식 없이 그러한 노력이 얼마나 확장될 수 있는지는 불확실합니다.
가격 책정 외에도 유전자 치료 기술은 규제 및 지적 재산권에 대한 논쟁에 빠져 있습니다. 이들 각각의 전개 방식에 따라 연구원들이 Watson과 Crick의 초기 발견을 활용하는 데 얼마나 멀리 갈 수 있는지가 결정됩니다. 과학자들이 이러한 논쟁에서 적극적인 역할을 하고 그러한 토론을 조만간 전면에 내세우는 것이 중요합니다.
은발의 충격을 받은 70대 남성인 이 환자는 예일 뉴헤이븐 병원의 신경 집중 치료실(신경 ICU)에 누워 있습니다. 그를 보면 며칠 전에 뇌하수체에서 종양이 제거되었다는 것을 결코 알지 못할 것입니다. 수술은 표준과 같이 외과의가 코를 통해 종양에 도달했기 때문에 흔적을 남기지 않았습니다. 그는 테스트중인 새롭고 잠재적으로 혁신적인 장치로 진행 상황을 확인하기 위해 온 한 쌍의 연구원과 유쾌하게 이야기합니다.
원통형 기계는 가슴 높이에 서 있으며 스타 워즈 로봇 인 R2D2의 우울한 형이 될 수 있습니다. 연구원 중 한 명이 630kg의 자체 추진 스캐너를 침대 머리까지 조심스럽게 안내하고 조이스틱으로 조종합니다. 연구원들은 침대 시트로 남자를 들어 올려 하이퍼파인이라는 회사에서 만든 휴대용 자기 공명 영상(MRI) 스캐너인 급습(Swoop)에 머리를 편하게 할 수 있도록 도와줍니다.
“귀마개를 원하십니까?”두 번째 연구원 인 Vineetha Yadlapalli가 묻습니다.
“일반 MRI만큼 시끄럽습니까?”
“전혀.”
“그럼 필요 없을 것 같아요.”
Yadlapalli는 환자의 다리를 받쳐서 등의 부담을 덜어준 후 iPad에서 몇 가지 지침을 탭하여 기계를 작동시킵니다. 기계가 낮은 으르렁 거리는 소리를 낸 다음 신호음과 딸깍 소리를 내며 계속합니다. 몇 분 안에 환자의 뇌 이미지가 Yadlapalli의 태블릿에 나타납니다.
30분 동안 남자는 조용히 누워 손을 배에 접었습니다. 그는 구식 헤어 드라이어에서 머리를 할 수 있습니다. 작은 의미에서 그는 이전에 한 번도 가본 적이 없는 곳에서 MRI를 찍는 데 도움을 주는 선구자입니다.
많은 경우 MRI는 의료 영상의 황금 표준을 설정합니다. 최초의 유용한 MRI 이미지는 1970년대 후반에 나타났습니다. 10년 이내에 상업용 스캐너가 의학을 통해 퍼져 의사는 뼈뿐만 아니라 연한 조직을 이미지화할 수 있게 되었습니다. 의사가 뇌졸중이 있거나 종양이 생기거나 무릎 연골이 찢어진 것으로 의심되면 MRI를 처방할 것입니다.
운이 좋으면 하나를 얻을 수 있습니다. MRI 스캐너는 자기장을 사용하여 살아있는 조직의 원자핵, 특히 수소 원자의 중심에 있는 양성자를 빙글빙글 돌려 전파를 방출합니다. 이 필드를 생성하기 위해 표준 스캐너는 기계 비용을 1.5백만 달러 이상으로 끌어올리는 크고 강력한 초전도 전자석을 사용하여 MRI 가격을 전 세계 인구의 70%가 사용할 수 없는 수준으로 책정합니다. 미국에서도 MRI를 받으려면 며칠을 기다려야 하고 한밤중에 멀리 떨어진 병원까지 운전해야 할 수도 있습니다. 환자는 스캐너로 와야 하며 그 반대가 되어서는 안 됩니다.
수년 동안 일부 연구자들은 책상 장난감에서 흔히 볼 수 있는 합금으로 만들어진 훨씬 더 작은 영구 자석을 사용하는 스캐너를 만들기 위해 노력해 왔습니다. 그들은 표준 MRI 자석보다 약 1/25 강한 자기장을 생성하는데, 한때는 너무 약해서 사용 가능한 이미지를 수집할 수 없었습니다. 그러나 더 나은 전자 장치, 보다 효율적인 자료수집 및 새로운 신호 처리 기술 덕분에 여러 그룹이 표준 MRI보다 해상도가 낮지만 낮은 필드에서 뇌를 이미지화했습니다. 그 결과 환자의 침대로 굴러갈 수 있을 만큼 작고 전 세계에서 MRI에 액세스할 수 있을 만큼 저렴할 수 있는 스캐너가 탄생했습니다.
Low-field MRI brain scan. The image is grainy, but shows the structure of the brain and a lighter-colored patch on the left side.
Traditional MRI scan of the same brain. The image is clearer, and the same light-colored patch is visible in more detail.
저필드 기계(첫 번째 이미지)의 뇌 스캔 해상도는 기존 MRI(두 번째 이미지)보다 거칠지만 두 이미지 모두 출혈을 분명히 드러냅니다. 예일 의과 대학
기계는 기술적 승리를 표시합니다. 하이퍼파인 스캐너를 테스트하고 있는 미국 국립표준기술연구소(National Institute of Standards and Technology)의 생의학 엔지니어인 캐서린 키넌(Kathryn Keenan)은 “모든 사람이 이 스캐너가 작동한다는 사실에 깊은 인상을 받았다”고 말합니다. 어떤 사람들은 스캐너가 의료 영상도 변화시킬 수 있다고 말합니다. “우리는 잠재적으로 완전히 새로운 분야를 열고 있다”라고 예일 의과 대학의 신경 학자인 케빈 셰스 (Kevin Sheth)는 Swoop과 광범위하게 일했지만, Hyperfine에 재정적인 관심은 없다. “‘이런 일이 일어날 것인가’의 문제가 아닙니다. 그것은 일이 될 것입니다.”
2020년 8월, Swoop은 뇌 이미징을 위해 미국 식품의약국(FDA) 승인을 획득한 최초의 저자장 스캐너가 되었으며 의사들은 예일 뉴헤이븐 및 기타 지역에서 임상 연구를 진행하고 있습니다. 다른 장치는 뒤에 있습니다. 그러나 물리학자이자 컨설팅 회사인 NeuvoMR, LLC의 설립자인 Andrew McDowell은 해상도가 낮은 저자장 스캐너 시장이 있는지는 확실하지 않다고 경고합니다. “진정한 도전은 의사들이 그것을 사용하기 시작하도록 설득하는 것입니다.”라고 그는 말합니다. “정당한 이유로 그들은 매우 보수적이기 때문에 매우 어렵습니다.”
MRI 스캐너는 카메라처럼 작동하지 않습니다. 실제로 살아있는 조직의 양성자에 맞추는 라디오입니다. 작은 나침반 바늘처럼 각 양성자는 자성이며 일반적으로 양성자는 모든 방향으로 무작위로 가리 킵니다 (아래 그래픽 참조). 그러나 외부 자기장이 이들을 정렬할 수 있습니다. 이 시점에서 적절한 주파수와 지속 시간의 전파 펄스가 90° 기울일 수 있습니다. 그런 다음 정렬된 양성자는 자이로스코프처럼 빙글빙글 돌면서 자체 무선 신호를 방출하며, 그 주파수는 자기장의 강도에 따라 증가합니다.
그 덧없는 모노톤 라디오 윙윙거리는 소리는 거의 드러내지 않습니다. 이미지를 만들려면 스캐너가 신체의 다른 지점에서 오는 파도를 구별해야 합니다. 이를 위해 자기장을 조각하여 다른 위치의 양성자가 다른 주파수와 동기화 상태에서 노래하도록합니다. 스캐너는 또한 한 유형의 조직을 다른 조직과 구별해야 하며, 이는 무선 신호가 다른 조직에서 다른 속도로 퇴색한다는 사실을 이용하여 수행합니다.
신호가 사라지는 한 가지 이유는 양성자가 자체 자기장을 통해 서로 정렬되지 않기 때문입니다. 이것이 일어나는 속도는 예를 들어 지방 뇌 물질과 물 뇌척수액 사이에서 다릅니다. 속도를 측정하기 위해 스캐너는 펄스 쌍을 적용합니다. 첫 번째 펄스는 빙글빙글 도는 양성자의 방향이 펼쳐지면서 희미해지는 신호를 생성합니다. 두 번째는 그 진화의 많은 부분을 뒤집어 신호의 반향을 이끌어냅니다. 그러나 양성자-양성자 상호 작용은 그 에코를 음소거합니다. 따라서 스캐너는 두 펄스 사이의 지연이 증가함에 따라 에코가 어떻게 줄어들는지 추적하여 속도를 측정할 수 있습니다.
한 쌍의 펄스를 적용하는 동안 스캐너는 뇌의 다른 지점에서 오는 에코를 동시에 정렬해야 합니다. 이를 위해서는 중요한 순간에 적용된 자기장 구배에 의존합니다. 예를 들어, 턱에서 정수리까지 에코 중에 적용된 그라디언트는 머리를 통해 다른 측면 조각의 양성자를 다른 주파수로 방사합니다. 펄스 사이와 머리를 가로질러 적용된 그라디언트는 빙글빙글 돌기에서 앞이나 뒤에 수직 슬라이스로 양성자를 설정하며, 일부 슬라이스의 에코가 서로를 강화하고 다른 슬라이스를 취소하는 “위상”차이 입니다. 그래디언트를 변경하여 스캐너는 각 슬라이스에서 에코의 강도를 추론할 수 있습니다.
많은 반복을 통해 스캐너는 강도가 지연, 주파수 및 위상에 따라 변하는 과다한 에코를 수집합니다. 표준 수학적 알고리즘은 이를 디코딩하여 양성자 – 양성자 상호 작용이 뇌 전체에서 어떻게 변하는지 지도를 생성하여 한 가지 유형의 MRI 이미지를 형성합니다. 다른 펄스 시퀀스는 유체 흐름을 추적할 수 있는 양성자 확산 속도와 같은 다른 조직 특이적 프로세스를 조사합니다.
이 모든 맥동은 MRI 스캔에 시간이 걸리는 이유와 MRI 기계가 짹짹 울리고, 딸깍 소리를 내고, 윙윙 거리는 이유를 설명합니다. 이러한 소리는 기계적 응력이 자기 구배를 생성하는 전류 전달 코일을 덜거덕거리면서 나타납니다. 기술자는 그 소리만으로 기계가 어떤 종류의 스캔을 하고 있는지 알 수 있다고 Yadlapalli는 말합니다.
더 강한 필드는 양성자를 더 철저히 편광하고 더 큰 신호를 생성함으로써 이 모든 것을 더 쉽게 만듭니다. 표준 스캐너의 자석은 지구 자기장의 30,000배에 달하는 1.5 테슬라의 자기장을 생성하며 일부는 3 또는 7테슬라에 이릅니다. 그런데도 1.5 테슬라 필드를 가리키는 양성자는 반대 방향을 가리키는 양성자보다 0.001 % 만 많습니다. 전계 강도를 25배 줄이면 분극도 함께 떨어집니다. 신호 대 잡음비는 거의 300배까지 훨씬 더 급락합니다.
원칙적으로, 저자장 스캐너는 전파 천문학자들이 몇 시간 또는 며칠 동안 별에 대한 요리를 훈련시켜 소음으로부터 약한 신호를 가려내는 것처럼 장기간에 걸쳐 자료를 수집하여 소음으로부터 신호를 유도할 수 있습니다. 그 방침은 그렇게 오래 가만히 있을 수 있는 인간에게는 작동하지 않을 것입니다. 따라서 저자장 MRI를 개발할 때 연구원들은 데이터를 훨씬 빠르게 추출할 방법을 찾아야 했습니다.
한 가지 핵심 요소는 더 나은 하드웨어라고 독일 파라과이 대학의 신경 엔지니어 인 Joshua Harper는 말합니다. “우리는 이제 정말 빠르고 저렴한 전자 제품을 가지고 있습니다.”라고 그는 말합니다. “그것이 정말로 작동하는 이유입니다.” 그런데도 병실에서 낮은 필드 MRI를 수행하는 것은 까다롭습니다. 다른 기계의 금속과 벽조차도 필드를 왜곡시킬 수 있으며 다른 장치의 정전기는 무선 신호를 방해할 수 있습니다. 따라서 스캐너는 대책을 사용합니다. 예를 들어, Hyperfine의 Swoop은 노이즈 캔슬링 헤드폰이 소리를 차단하는 방식과 유사하게 안테나를 사용하여 라디오 노이즈를 측정하고 취소합니다.
새로운 스캐너는 또한 더 빠르게 실행하기 위해 하단 필드의 측면을 유리하게 전환합니다. 양성자를 조작하려면 고자장 스캐너가 더 높은 주파수, 더 높은 에너지 전파를 사용해야 하므로 환자를 가열하기 시작하기 전에 너무 빨리 맥박할 수 있습니다. 이러한 속도 제한에서 벗어나 저자장 스캐너는 더 빠르게 펄스하고 더 효율적인 펄스 시퀀스를 사용할 수 있다고 Hyperfine을 공동 설립한 물리학자인 매사추세츠 종합 병원의 Matthew Rosen은 말합니다. “우리는 당신이 높은 필드에서 결코 할 수 없었던 일을 매우 빠르게 심문할 수 있습니다.”
그런데도 표준 이미지 재구성을 위해 충분히 빠르게 자료를 수집하는 것은 여전히 어려운 과제입니다. 한 가지 해결책은 인공 지능을 포함한 새로운 신호 처리 기술을 사용하는 것입니다. 하이퍼파인 엔지니어는 일련의 훈련 이미지를 사용하여 신경망이라는 프로그램을 가르쳐 상대적으로 희박한 데이터에서 뇌 이미지를 구성한다고 하이퍼파인의 최고 의료 책임자 겸 최고 전략 책임자인 칸 시디키(Khan Siddiqui)는 말합니다. “그것이 우리의 비밀 소스가 들어오는 곳입니다.”
표준 스캔과 비교할 때 낮은 필드 이미지는 더 흐릿하게 보입니다. 그런데도 물리학자들은 그 아름다움을 봅니다. “이 놀라운 물리학 성공 사례입니다.”라고 Rosen은 말합니다. “우리 뾰족한 머리 물리학자들이 아무도 신경 쓰지 않는 일을 하는 것이 아닙니다.” 이 기술은 현장의 잊혀진 구석에서 고군분투하는 사람들을 옹호한다고 McDowell은 말합니다. “영광이 11테슬라 기계를 만드는 데 있을 때 누가 제정신으로 65밀리 테슬라 기계를 만들겠습니까?”
HYPERFINE은 급습 스캐너가 꽤 영광스러운 출발을 하고 있다고 말합니다. 대부분 미국에서 100대 이상의 기계를 개당 약 $250,000에 판매했습니다. 목표는 고자장 스캐너를 대체하는 것이 아니라 MRI 사용 방법을 확장하는 것이라고 Siddiqui는 말합니다. “우리의 휴대용 스캐너는 MRI를 시간과 거리 모두에서 환자에게 더 가깝게 제공합니다.” 하이퍼파인은 신경 중환자실에서 이를 사용하여 너무 아프거나 불안정하여 기존 MRI 또는 일종의 3D 엑스레이를 생성하는 CT 기계로 이동할 수 없는 환자를 신속하게 평가할 계획입니다.
Swoop의 자석은 두 개의 디스크로 구성되며 64밀리 테슬라의 필드를 생성합니다. 스캔은 표준 스캔과 크게 다릅니다. 기존 스캐너에서는 자동 테이블이 원통형 자석으로 몸을 미끄러지듯 밀어 넣습니다. Swoop을 사용하면 유능한 환자가 자동차 범퍼 아래에서 꿈틀거리는 것처럼 자석에 뛰어들 수 있습니다. 안테나가 들어 있는 헬멧 같은 머리 부분은 코에 닿을 정도로 머리를 꼭 껴안고 있지만 팔과 다리는 자유롭습니다. 기계의 짹짹 울음은 부드럽고 진정됩니다.
2019년 말과 2020년 초에 코로나바이러스 전염병이 발생했을 때 Sheth와 동료들은 COVID-19에 걸린 20명을 포함하여 50명의 ICU 환자를 스캔하여 Swoop의 약속을 테스트했습니다. 많은 사람이 인공호흡기를 착용하고 진정제를 투여받았기 때문에 “우리는 그들의 신경 학적 상태가 무엇인지 전혀 몰랐고 사용 가능한 이미징 방식으로 살펴볼 방법이 없었습니다”라고 Sheth는 회상합니다. “그리고 이것은 우리에게 침대 옆에서 그렇게 할 방법을 제공했습니다.” 스캔 결과 8명의 COVID-19 환자를 포함하여 37건의 뇌 외상이 밝혀졌다고 연구원들은 2021년 1월 JAMA Neurology에 보고했습니다.
A patient receiving a low-field scan in an ICU hospital room. The portable scanner is positioned next to the patient’s bed, so that their head and shoulders rest inside the scanner and the rest of their body remains on the bed.
낮은 필드 MRI 스캐너는 예일 뉴 헤이븐 병원의 중환자실에서 침대에 있는 환자를 이미지합니다. 예일 의과 대학
더 저렴하고 작은 기계는 환자가 더 자주 후속 스캔을 받을 수 있도록 합니다. 이는 메릴랜드 대학교 칼리지파크의 물리학자이자 하이퍼파인의 공동 설립자인 로널드 월스워스(Ronald Walsworth)와 공감하는 전망입니다. 2007년, 당시 2살이었던 그의 아들은 비암성 뇌종양에 걸렸습니다. 그는 성공적으로 치료를 받았다고 Hyperfine의 자문위원회에서 근무하는 Walsworth는 말합니다. 그런데도 그는 “MRI가 가끔만 사용되기 때문에 징후가 조기에 발견되지 않고 가장 효율적으로 결정되지 않은 일이 있었습니다”라고 말합니다.
Swoop의 장점은 팬을 확보했습니다. “오, 세상에, 정말 아름답고 아름다운 기술입니다.”라고 Hyperfine에 재정적 관심이 없는 예일 대학의 소아 신경 외과 의사인 Steven Schiff는 말합니다. 그러나 Swoop은 1.5mm의 해상도가 표준 스캐너의 절반이기 때문에 고자장 스캐너가 포착할 수 있는 세부 사항을 놓칠 수 있습니다. 예를 들어, Sheth의 팀은 표준 MRI로 볼 수 있는 허혈성 뇌졸중을 앓은 50명의 환자의 뇌를 이미지화하는 데 사용했습니다. Swoop은 가장 작은 밀리미터 크기의 스트로크 5개를 놓쳤다고 연구원들은 2022년 4월 Science Advances에 보고했습니다.
이 발견은 의사가 각 유형의 스캐너를 언제 사용할지 결정할 때 판단을 내려야 함을 보여줍니다. “너무 걱정할 필요는 없지만 무언가를 놓칠 수 있는 상황을 이해해야 합니다.”라고 그는 말합니다. 그러나 McDowell은 의사들이 저자장 필드 스캐너를 사용하면 의료 과실 소송에 노출될 수 있다고 생각하면 이를 꺼릴 수 있다고 지적합니다.
세계의 많은 지역에서 MRI는 단순히 사용할 수 없습니다. 네덜란드의 한 팀은 스캐너가 이를 바꿀 수 있기를 희망합니다. 자석은 Swoop의 자석과 크게 다릅니다. 자동차 제조업체가 1980년대에 개발한 합금인 네오디뮴 철 붕소 4098 큐브로 구성되어 중공 플라스틱 실린더에 내장되어 있으며 균일한 수평장을 생성하기 위해 Halbach 어레이라는 구성으로 배열됩니다. 라이덴 대학 의료 센터의 MRI 물리학자인 앤드류 웹(Andrew Webb)은 “우리 시스템은 본질적으로 더 좋고 왜곡이 적기 때문에 기계 학습과 같은 처리의 도움이 덜 필요하다고 주장합니다.
스위스의 민간 기업인 Multiwave Technologies는 스캐너를 시장에 출시하기 위해 노력하고 있습니다. 올해 FDA 승인을 신청할 예정이며 구독 모델로 기계를 임대하는 것을 목표로 한다고 Multiwave의 공동 CEO인 Tryfon Antonakakis는 말합니다. “우리의 목표는 가능한 한 저렴하게 만드는 것이며 반드시 병원에 있을 필요는 없습니다.”라고 엔지니어이자 응용 수학자인 Antonakakis는 말합니다. “우리는 산으로, 개발 도상국의 의료 사막으로 가려고 합니다.”
델프트 공과대학의 응용 수학자인 Martin van Gijzen을 포함한 Webb과 그의 동료들은 기술을 전파하기위한 또 다른 계획을 하고 있습니다. “우리는 마틴, 저, 우리 팀 전체가 특허를 내지 않기로 했습니다.”라고 Webb은 말합니다. “모든 것이 오픈 소스가 될 것”이므로 누구나 인터넷에서 디자인을 다운로드하고 스캐너를 만들 수 있습니다. Webb과 동료들은 개발 도상국의 기업가들이 현지에서 제조하기를 희망합니다.
아이디어를 구상하기 위해 그들은 키트로 포장된 스캐너를 우간다 음바라라 과학 기술 대학의 생의학 엔지니어인 Johnes Obungoloch에게 배송했는데, 그는 Webb과 Schiff도 그곳에 있을 때 University Park에 있는 펜실베니아 주립 대학의 대학원생이었습니다. 2022년 11월, Webb과 다른 사람들은 Obungoloch와 그의 팀이 11일 만에 스캐너를 조립하는 것을 돕기 위해 우간다로 날아갔습니다.
Six people stand around a cylindrical magnet about 2 feet in diameter.
Johnes Obungoloch(오른쪽에서 두 번째), Joshua Harper(왼쪽에서 두 번째) 및 우간다의 소아과 병원에서 수술을 안내할 스캐너용 자석을 들고 있는 동료들.
곧 개발 도상국에서 저자장 MRI의 유용성을 테스트하는 프로젝트에 사용될 것입니다. 국제 비영리 단체가 운영하는 음발레의 55개 병상 규모의 소아 신경외과 시설인 우간다 CURE 아동 병원은 오부골로치의 스캐너, Swoop 및 CT 스캐너를 비교할 계획입니다. 의사는 뇌척수액이 뇌에 모여 압축되어 잠재적으로 쇠약하거나 치명적인 손상을 일으키는 뇌수종이 있는 어린이를 이미지화합니다. 전 세계적으로 뇌수종은 매년 400,000명의 어린이를 괴롭히며 CURE 병원 환자의 75%를 차지합니다. 아프리카에서는 감염이 일반적인 원인입니다.
수년 동안 Schiff와 병원의 동료들은 CT 스캔을 사용하여 체액이 뇌실로 배출되도록 하는 혁신적인 수술을 안내했습니다. 그러나 CT 스캔은 어린이를 상당한 X- 레이 방사선에 노출시켜 CURE 의사는 저자장 MRI 이미지가 외과의를 안내할 수 있는지를 확인합니다. “MRI가 CT 스캔과 비슷한 것으로 판명되면 더 이상 CT 스캔을 사용해야 할 이유가 없습니다.“라고 프로젝트를 지휘하는 CURE의 의사인 Ronald Mulondo는 말합니다.
이 연구는 최종 정부 승인을 기다리고 있습니다. 성공하면 Obungoloch는 아프리카의 다른 6개 CURE 병원을 위해 더 많은 스캐너를 구축하고 일부 부품을 현지에서 조달할 계획입니다. 우간다에는 공공 의료 서비스가 있으므로 비전은 정부 자금에 달려 있다고 그는 말합니다.
그러나 다른 곳의 동료들과 마찬가지로 우간다의 의사들은 이 기술의 제한된 해상도에 대해 의구심을 가질 수 있다고 Obungoloch는 말합니다. “방사선 전문의는 그것을 보고 ‘음, 이것은 엉터리 이미지이며 우리는 당신이 그것을 얻는 데 얼마나 오래 걸렸는지 상관하지 않습니다.’라고 말합니다.” 정부 관리들은 또한 우간다인들이 아무리 유용하더라도 저해상도 이미징에 안주할 필요가 없다고 생각할 수도 있다고 그는 말합니다.
사실, 저자장 MRI 개발자들은 의료 영상에 대한 재고를 추진하고 있습니다. “최고의 기술은 최고 품질의 이미지를 제공할 수 있는 스캐너입니까, 아니면 가장 개선된 환자 결과를 가져올 수 있는 스캐너입니까?” Webb의 오픈 소스 장비를 공동 작업하고 Swoop을 인수하기를 희망하는 Harper는 묻습니다.
Sheth는 의사를 이길 수 있는 것은 스캐너를 위한 킬러앱인 “사용 사례”가 될 것이라고 말합니다. 예를 들어, 뇌졸중 치료를 위해 특수 구급차에 실릴 수 있습니다. 그는 Hyperfine과 다른 사람들이 그 사용 사례를 발견했는지 의문을 제기하지만, 그것이 올 것으로 예측합니다.
그런 다음 이길 환자가 있습니다. 하이퍼파인 스캐너에서 시간을 보낸 후 뇌하수체 종양 환자는 Yadlapalli에게 일반 MRI만큼 편안하지 않다고 털어놓습니다. 수술 때문에 여전히 코로 숨을 쉴 수 없다는 점에 주목하면서 그는 꼭 맞는 머리 바구니가 그를 괴롭혔다고 말합니다. “차라리 진짜 MRI로 넘어가고 싶어요.” 그를 마지 못해 개척자라고 부르십시오.
Correction, 24 February, 2:45 p.m.: This story has been updated to correctly identify the people in the photo with the magnet assembled in Uganda.
라호야 면역학 연구소(LJI)의 과학자들은 자이르 에볼라바이러스(에볼라 바이러스)에 대한 최초의 FDA 승인 치료법의 구조와 기능을 밝혀냈습니다.
리제네론이 개발한 인마제브(REGN-EB3)는 에볼라 바이러스 당단백질을 표적으로 삼도록 설계된 3개의 항체 칵테일이다. 이 약물은 2020년 10월에 임상 사용을 위해 처음 승인되었지만 정확한 작용 메커니즘은 불분명합니다.
Cell Host & Microbe 최신호의 커버 스토리에서 LJI 연구원들은 에볼라 바이러스 당단백질(에볼라 바이러스 감염을 일으키는 바이러스 단백질)에 결합하는 세 가지 항체의 고해상도 3D 구조를 제시합니다. 이 모델은 약물과 바이러스에 대한 새로운 정보와 이들의 상호 작용이 감염과 싸우고 미래의 바이러스 돌연변이로부터 보호하는 방법을 보여줍니다.
새로운 연구는 또한 Inmazeb이 추가 종류의 에볼라 바이러스를 치료할 가능성을 보여줍니다.
새로운 연구는 Inmazeb (REGN-EB3)에 사용 된 3개의 항체(하늘색, 진한 파란색 및 노란색)가 감염과 싸우기 위해 에볼라 바이러스 당 단백질 (회색)의 다른 영역에 결합하는 방법을 보여줍니다.
항체 칵테일의 작동 원리
3.1 옹스트롬에서 3D 구조는 비대칭 재구성을 사용하여 조립된 에볼라 바이러스 표면 단백질의 최고 해상도 이미지입니다. 연구원들은 극저온 전자 현미경(cryo-EM)이라는 이미징 기술을 통해 이 상세한 보기를 달성했습니다.
“그것은 단백질의 머그샷을 얻는 것과 같습니다.”라고 LJI에서 박사후 연구원으로 프로젝트를 주도했으며 현재 Cryo-EM의 Pacific Northwest Center에서 근무하는 제1 저자인 Vamseedhar Rayaprolu 박사는 말했습니다. “우리는 모든 각도에서 얼어붙은 복합 단지의 사진을 찍은 다음 함께 연결하여 3D 모델을 얻습니다.”
이 이미지 덕분에 LJI 팀은 즉시 약물뿐만 아니라 에볼라 바이러스 자체에 대해서도 발견했습니다. 에볼라 당 단백질의 전반적인 구조는 얼마 동안 알려져 왔지만, 한 영역은 아직 효과적으로 모델링되지 않았습니다 – 단백질의 글리 칸 캡에있는 β17-β18 루프.
Rayaprolu는 “이 작품은 일반적으로 너무 플로피되어 이미징할 수 없지만 항체가 바이러스에 결합되었을 때 루프를 제자리에 고정시켰고 마침내 그 위치와 구조를 캡처할 수 있었습니다”라고 말했습니다.
그런 다음 연구팀은 약물의 세 가지 항체가 겹치지 않는 뚜렷한 위치에서 당 단백질에 결합하여 중복을 최소화하여 효과를 극대화한다는 것을 확인했습니다.
아톨티비맙(REGN3470)은 β17-β18 루프에 결합하는 특이적 항체입니다. 결합하면 이 항체는 면역 체계를 유인하는 신호 역할을 하여 감염된 세포가 이펙터 기능을 통해 죽임을 표시하도록 표시할 수 있습니다.
오데시비맙(REGN3471)이라고 하는 두 번째 항체는 당단백질의 수용체 결합 부위의 아미노산에 결합하여 바이러스가 인간 세포에 부착되는 것을 방지합니다.
마프티비맙(REGN3479)이라고 하는 세 번째 항체는 바이러스가 세포 속으로 들어가는 데 필요한 당단백질의 내부 융합 루프에 결합하고 뒤틀립니다. 연구원들은 또한 maftivimab이 다른 유형의 에볼라 바이러스에 대한 향후 치료법에서 가치가 있을 수 있다는 증거를 발견했습니다.
하나 이상의 바이러스 퇴치
“SARS-CoV-2와 마찬가지로 에볼라 바이러스는 시간이 지남에 따라 변했고 원래 바이러스와 달라졌습니다.”라고 Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine의 National Emerging Infectious Disease Laboratories (NEIDL) 교수 인 Robert Davey 박사는 말합니다. Davey가 지적했듯이 에볼라 바이러스는 더 큰 필로 바이러스 계열의 유일한 위험한 구성원이 아닙니다. 이 제품군에는 수단 에볼라바이러스(2022년 수단 에볼라바이러스 발병으로 우간다에서 최소 55명 사망) 및 더 먼 관련 마르부르크 바이러스와 같은 밀접하게 관련된 에볼라바이러스 종이 포함됩니다.
Davey의 실험실과 Regeneron의 연구 공동 연구자들이 이끄는 일련의 탈출 연구를 통해 팀은 Inmazeb이 수단 에볼라 바이러스를 포함한 필로 바이러스의 에볼라 바이러스 속의 여러 바이러스로부터 잠재적으로 보호 할 수 있음을 발견했습니다.
핵심은 마프티비맙 항체인 것으로 보인다. Maftivimab의 표적 인 바이러스 당 단백질의 내부 융합 루프는 이러한 에볼라 바이러스 전반에 걸쳐 보존됩니다. 이는 바이러스의 다른 부분이 시간이 지남에 따라 돌연변이를 일으켰음에도 불구하고 루프 구조가 크게 변경되지 않았음을 의미합니다.
“우리는 일반적으로 Inmazeb의 항체가 보다 밀접하게 관련된 바이러스에 효과적일 수 있음을 발견했습니다.”라고 Davey는 말합니다. “그러나 Marburg와 같이 더 멀리 떨어져 있는 종의 경우 새로운 항체 칵테일을 고안하기 위해 더 많은 연구가 필요합니다.”
Inmazeb은 또한 새로운 에볼라 바이러스 변종과 싸울 수 있습니까? 연구자들은 세 가지 항체가 모두 존재하는 상태에서 발견했습니다. 에볼라 바이러스는 약물의 영향을 부분적으로 피하기 위해 10 차례의 복제와 여러 돌연변이를 거쳐야 합니다. 대조적으로, 단일 항체만을 사용하면 단 하나 또는 두 개의 계대 내에서 돌연변이를 피할 수 있습니다.
이 발견은 Inmazeb이 변종에 대한 지속적인 면역을 제공 할 수 있음을 시사합니다. 새로운 발견은 또한 당 단백질을 보다 광범위하거나 효과적으로 표적으로 하는 새로운 항체 약물의 개발을 안내 할 수 있습니다.
“우리는 이제 서로 다른 항체의 착륙 부위의 미묘한 변화가 기능에 어떤 영향을 미치는지 이해합니다.”라고 Rayaprolu는 말합니다. “이것은 우리에게 다소 효과적인 면역 반응의 차이를 말해줍니다.”
“약물이 바이러스와 접촉하는 위치를 정확히 알면 새로운 바이러스 변종에 여전히 작용할 가능성이 있는지를 예측하는 데 도움이 됩니다.”라고 Saphire는 덧붙입니다. “이러한 방법과 연구 협력자들의 통찰력은 차세대 백신 개발에 필수적일 것입니다.“
Source:
La Jolla Institute for Immunology
Journal reference:
Rayaprolu, V., et al. (2023) Structure of the Inmazeb cocktail and resistance to Ebola virus escape. Cell Host & Microbe. doi.org/10.1016/j.chom.2023.01.002.
