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Failed cancer therapy revived as powerful tumor killer when combined with newer drugs
Decades after faltering, angiogenesis inhibitors show new promise when paired with powerful immunotherapies
16 MAY 20235:50 PMBYMITCH LESLIE

https://www.science.org/content/article/failed-cancer-therapy-revived-powerful-tumor-killer-when-combined-newer-drugs

간세포 암종(HCC)으로 알려진 일종의 간암 환자는 종종 종양이 제거된 후 불안한 기다림에 직면합니다. 이 사람들 중 최대 절반에서 암은 수술 또는 열로 종양을 파괴하는 치료 후 2년 이내에 재발합니다. 연구자들은 재발을 막을 수 있는 치료법을 찾지 못했습니다.

그것은 한때 암 치료의 실패한 혁명으로 여겨졌던 한 종류의 약물 덕분에 바뀔 수 있습니다. 혈액 공급을 차단하여 종양을 조절하는 혈관신생 억제제는 20년 이상 전에 임상 시험에 도달했을 때 기대에 미치지 못했습니다. 그러나 그들은 이제 보다 인상적인 기록을 가진 새로운 약물 세트인 면역 체계의 T 세포를 활성화하여 종양을 공격하는 체크포인트 억제제로부터 힘을 얻고 있습니다. 지난 달 미국암연구협회(AACR) 회의에서 연구자들은 간세포암종 환자에서 혈관신생억제제와 관문억제제의 조합이 재발을 지연시킨다는 증거를 제시했는데, 이는 이 유형의 암으로는 처음이다.

듀오가 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받으면 지난 4년 동안 승인된 약물 유형의 8번째 페어링이 됩니다. 현재 200개 이상의 임상 시험이 다양한 종류의 암에서 이 접근 방식을 테스트하고 있으며, 혈관신생 억제제가 암과 싸우는 T 세포가 종양 깊숙한 곳을 찾는 데 도움이 된다는 증거에 힘입어 이에 박차를 가하고 있습니다. 토론토 대학교의 종양 면역학자인 로버트 커벨(Robert Kerbel)은 이 두 종류의 약물을 결합하는 데 “매우 분명한 근거가 있습니다”라고 말합니다.

혈관신생 억제제에 대한 이러한 부활은 약물에 대한 천문학적 기대가 1990년대 후반에 무너진 이후에 발생합니다. 그들의 전제는 설득력이 있었다. 산소와 영양분에 굶주린 종양은 새로운 혈관이 싹트고 자라도록 자극해야 합니다. 이러한 혈관이 형성되는 것을 방지함으로써 혈관신생 억제제는 종양을 굶어 죽게 하고 종양의 성장을 억제해야 합니다. 그러나 종양이 내성을 갖게 되거나 혈액을 얻기 위해 다른 메커니즘을 사용하는 등 여러 가지 이유로 약물이 실패했습니다. 옥스퍼드 대학의 종양 병리학자인 프란체스코 페젤라(Francesco Pezzella)는 종양이 새로운 혈관을 자라게 하는 대신 기존 혈관을 지배할 수 있다는 사실을 발견했다고 말했습니다.

그럼에도 불구하고 혈관신생 억제제는 일부 성공을 기록했습니다. 단클론항체 베바시주맙은 2004년 진행성 결장암 환자에 대한 규제 승인을 얻었으며 그 이후로 12개 이상의 다른 혈관신생 억제제가 항종양 무기고에 합류했습니다. 그러나 그 자체로 혈관신생 억제제는 일반적으로 환자의 수명을 몇 개월만 연장합니다. Vanderbilt University Medical Center의 의학 종양학자인 Brian Rini는 “질병 조절에 매우 능숙하지만 그 자체로는 치료할 수 없습니다”라고 말합니다.

과학자들은 항상 승인된 항암제를 짝지어 함께 사용하면 더 잘 작동하는지 테스트하지만 25년 이상 전에 발견된 현상으로 왜 체크포인트 억제제-혈관신생 억제제 파트너십이 생산적인지 설명할 수 있습니다. 종양 내부의 혈관은 엉망입니다. 부풀어 오르고, 뒤틀리고, 새고 있습니다. 1990년대 후반에 Harvard Medical School(HMS)의 종양 생물학자인 Rakesh Jain은 혈관신생 억제제가 종양에 놀라운 영향을 미친다는 사실을 발견했습니다. 약물은 혈관을 “정상화”하여 혈관을 좁히고 곧게 펴고 덜 다공성이 되도록 박차를 가했습니다. 2001년에 “혈관 정상화” 가설을 발표한 Jain은 “내가 본 것은 [종양 내부의] 혈관이 좋아지고 있다는 것입니다.”라고 말했습니다. 처음에는 논란의 여지가 있었지만 지금은 그 설명이 널리 받아들여지고 있다고 옥스퍼드 암 생물학자 Anette Magnussen은 말합니다. .
비정상적인 혈관은 종양 내부에 산소가 부족한 상태로 남겨져 종양 세포를 공격하기 위해 들어가는 모든 T 세포를 억제합니다. 그것은 암 세포가 T 세포의 억제 스위치를 뒤집는 것을 막음으로써 작동하는 체크포인트 억제제를 방해합니다. 종양의 정상적인 순환을 회복함으로써 혈관신생 억제제는 면역 억제 상태를 역전시키고 종양을 표적으로 삼는 T 세포가 덤벼들도록 할 수 있습니다. Jain은 종양 혈관을 정상화하면 종양 세포가 신체의 다른 부분으로 퍼지는 전이를 억제하는 또 다른 이점을 제공할 수 있다고 말합니다. 산소가 부족한 종양은 “상처 입은 호랑이와 같다”고 그는 말합니다. 그 상태에서는 다른 곳에 새로운 종양을 재배치하고 설정할 수 있는 세포를 방출하는 경향이 있기 때문에 더 위험합니다.

지금까지 수십 건의 임상 시험에서 체크포인트 억제제-혈관신생 억제제 콤보를 평가했습니다. 일부는 독성이 있는 것으로 판명되었고 다른 일부는 실패했습니다. 그러나 이 연구는 또한 FDA가 간암, 신장암, 폐암 및 자궁내막암 유형에 대한 새로운 치료법을 승인하도록 이끌었습니다. 약물 조합은 치료 효과가 없지만 종양 성장을 억제합니다. 그리고 일부는 혈관신생 억제제 단독보다 환자의 수명을 수개월 연장합니다.

싱가포르 Duke-NUS 의과대학의 간 외과의인 Pierce Chow가 AACR 회의에서 발표한 HCC를 포함하여 임상시험에서 다른 유망한 결과도 밝혀졌습니다. 3상 시험에서 베바시주맙과 체크포인트 억제제인 ​​아테졸리주맙의 조합은 질병이 조기에 진단된 환자에서 수술이나 열 치료 후 종양이 재발할 가능성을 28% 줄였다고 밝혔습니다. 연구원들은 이러한 이점이 지속되는지 여부와 조합이 생존을 증가시키는지 여부를 결정하기 위해 여전히 환자를 추적하고 있습니다.

과학자들은 단순히 기존 옵션을 혼합하고 일치시키는 것이 아닙니다. 적어도 한 스타트업인 DynamiCure는 더 안전하고 관문 억제제와 결합할 수 있는 새로운 혈관신생 억제 약물을 개발하려고 합니다. 회사는 이미 혈관 정상화를 자극하는 항체 하나에 대한 임상시험을 시작했다. “새로운 회사가 설립되면 해당 분야가 죽은 것이 아니라 꽃을 피우고 있음을 알 수 있습니다.”라고 Jain은 말합니다.

그러나 두 약물 유형을 결합하는 전략은 많은 어려움에 직면해 있습니다. 우선, 대부분의 혈관신생 억제제는 혈관 성장을 촉진하는 분자인 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 직간접적으로 방해합니다. 그러나 정상 조직에도 VEGF가 필요하며 약물은 출혈, 고혈압, 뇌졸중과 같은 부작용을 일으킬 수 있습니다.

연구원들은 부작용 외에도 종양이 약물 듀오에 반응하는지 여부를 결정하는 더 나은 방법이 필요하다고 Magnussen은 말합니다. “인간에게 이 [전략]을 사용하는 데 있어 문제는 비용 효율적이고 시간 효율적인 방법으로 혈관 정상화를 모니터링하는 방법입니다.”

HMS 암 생물학자인 Dan Duda는 연구원과 제약 회사가 암의 유형과 치료 시기 및 일정과 같은 변수를 고려하지 않고 약물 조합을 시험에 서두르고 있다고 우려합니다. 그는 혈관신생억제제에 대해 “처음에 했던 것과 같은 실수를 하고 있다”며 “시간을 갖고 조금 생각해야 한다”고 덧붙였다.

저자 소개
미치 레슬리
Mitch Leslie는 세포 생물학과 면역학에 대해 글을 씁니다.