게놈의 여분의 복사본을 가지고 있는 배수체 세포는 조직이 부상에 반응하고 종들이 대격변에서 살아남는 데 도움이 될 수 있습니다
STRESS RESPONDERS
Polyploid cells, which have extra copies of their genomes, may help tissues respond to injuries and species survive cataclysms
Vicki Losick이 박사 학위를 받았을 때. 그리고 2008년에 카네기 과학 연구소의 초파리 연구실에 합류했습니다. 그 연구소장은 자신의 박사후 연구원이 새로운 연구 분야를 시작할 것으로 기대한다고 발표했습니다. 그녀는 당시 유행하던 줄기 세포, 즉 다른 세포 유형에 특화되고 배아 발달과 성인 조직의 재생에 중요한 역할을 하는 다용도 세포인 줄기세포를 선택했습니다. Losick은 상처 회복에도 도움이 되는지 궁금했습니다. 그래서 그녀와 또 다른 박사후 연구원인 돈 폭스(Don Fox)는 구조하러 오는 줄기세포를 기록하기 위해 작은 바늘로 초파리를 찌르기 시작했습니다.
대신, 두 박사후 연구원은 독립적으로 연구하면서 상처 근처의 다른 세포가 이상하게 행동하는 것을 발견했습니다. 세포는 DNA를 복제하여 성장하고 분열을 준비했습니다. 그런 다음 그들은 멈춰서 각각의 게놈 사본이 여러 개 있는 단일의 확대된 세포로 남았습니다. 현재 Boston College에 재학 중인 Losick은 이렇게 회상합니다. “저는 충격을 받았습니다.
며칠 후 그녀와 Fox가 파리 상처 부위를 조사했을 때 줄기세포가 아닌 소위 배수체 세포가 주요 상처 치료자라는 징후를 발견했습니다. 천자 부위에서는 여러 개의 핵을 가진 초대형 세포가 빠르게 상처를 닫았습니다. “동시에 우리는 줄기세포와는 아무런 관련이 없는 같은 것을 발견했습니다.”라고 Fox는 회상합니다.
그 이후로 배수체 세포에 대한 두 과학자의 관심은 더욱 커졌습니다. 대부분 식물과 동물 세포는 이배체입니다. 게놈은 각 부모로부터 하나씩 두 세트의 염색체로 구성됩니다. 하나 이상의 추가 염색체 세트를 가지고 있는 배수체 세포는 한때 암 성장을 촉진하는 것으로 악명이 높은 해로운 변칙 개체로 여겨졌습니다. 그러나 이제 배수성은 “초파리에 널리 퍼져 있으며 우리 몸에도 마찬가지“라는 것이 분명해졌다고 Losick은 말합니다. 실제로 일부 데이터에 따르면 인간 심장 세포의 80%가 성인이 될 때까지 배수체로 태어나 태어날 때는 전혀 없었으나 증가했습니다.
배수체 세포가 흔하고 중요해 보이도록 등장함에 따라, 한때 모호했던 이 주제는 이제 암 연구자, 발생 생물학자, 진화 생물학자, 세포 생물학자와 농업 과학자들을 하나로 모으고 있습니다. Losick은 5월에 플로리다에 모인 약 150명의 연구원이 Polyploidy Across the Tree of Life 조직을 돕고 일반적으로 고립된 분야의 정보를 거래했습니다. 피츠버그 대학의 발달 생물학자인 Shyama Nandakumar는 “상호 관심의 양은 정말 놀라웠습니다.”라고 말합니다.
연구 노력으로 자연적으로 배수성을 유도하는 데 도움이 되는 여러 유전자가 밝혀졌는데, 이는 이것이 단순한 세포 사고가 아니라는 증거입니다. 연구자들은 배수체 세포가 식물 세포에서 심장까지의 조직 발달을 형성한다는 단서를 발견했습니다( 아래 사이드바 참조 ). 그리고 그들은 배수체 세포가 초파리와 같은 부상부터 인간의 폐, 간, 신장의 질병과 손상에 이르기까지 스트레스에 대처하는 모든 종류의 조직과 기관에 필수적인 반응이라는 증거를 모으고 있습니다. 배수체 세포는 “줄기세포의 대안”이라고 현재 듀크 대학교에 있는 Fox는 말합니다.
배수성은 개별 유기체뿐만 아니라 전체 종을 대처하는 방법일 수 있습니다. 식물의 약 30%는 완전 배수체입니다. 즉, 식물의 모든 세포는 조상에서 발견된 염색체 수의 두 배 이상을 가지고 있습니다. 예를 들어 여러 도롱뇽과 같은 소수의 동물도 마찬가지입니다. 진화생물학자들은 배수체 유기체가 이배체 유기체보다 경쟁에서 불리한 경우가 많다는 사실을 발견하여 이러한 특성이 지속하는 이유에 대한 의문을 제기합니다. 수백만 년 전에 게놈 복제가 발생한 시기를 정확히 지적함으로써 연구자들은 잠재적인 대답을 엿볼 수 있습니다. 배수성은 종들이 재앙적인 환경 변화를 견디는 데 도움이 될 수 있습니다. 모든 종류의 공간적, 시간적 규모에서 배수성은 “손상 반응”이라고 플로리다 대학의 식물 진화 생물학자인 더글러스 솔티스(Douglas Soltis)는 제안합니다.
거의 한 세기 동안 과학자들은 배수체 세포가 다양한 방식으로 발생할 수 있음을 인식해 왔습니다( 아래 그래픽 참조 ). 때로는 세포 분열이 중간에 중단되고, 복제된 DNA가 딸세포 간에 분열되지 않고 모세포에 갇히게 됩니다. 다른 시나리오에서는 세포가 융합하여 여러 개의 핵을 가진 단일 세포를 만듭니다. 각각의 경우 결과는 더 큰 셀입니다. “다배체가 됨으로써 [세포]는 물리적 특성을 변화시킵니다.”라고 Losick은 말합니다.
이 세포는 때때로 유해하여 화학요법 및 방사선 치료에도 불구하고 암이 발생하거나 지속하도록 돕습니다. 배수체 세포는 일부 조건에서 신장과 간을 손상할 수도 있습니다. 그러나 Losick과 Fox는 초파리 상처 연구에서 또 다른 역할을 발견했습니다. 유사한 발견을 찾기 위해 과학 문헌을 조사했을 때, 그들은 다른 그룹에서 장기가 손상된 후 간을 포함하여 질병에 걸리거나 스트레스를 받는 조직에 배수체 세포가 나타나는 것을 보았다는 사실을 알게 되었습니다. 그래서 두 사람은 초파리 시스템을 더 조사했습니다. 그들은 개별 세포의 배수체 세포 수와 핵 및 게놈 수가 상처 크기를 포함한 요인에 따라 다르다는 것을 발견했습니다.
가장 중요한 점은 염색체 배가 또는 세포 융합에 필요한 유전자를 조작하여 배수체 세포의 생성을 억제하면 상처가 치유되지 않는다는 것입니다. 2013년 카네기 그룹이 이 발견을 보고하기 전에도 Tulane 대학의 초파리 생물학자인 Wu-Min Deng은 상처 입은 초파리 난소에서 같은 현상을 보고했습니다. Fox는 이 출판물이 “재생 생물학의 새로운 개척”을 예고했다고 말했습니다.
염색체가 야생으로 변했다
대부분 종의 세포에는 잘 정의된 염색체 수(N)로 구성된 두 개의 일치하는 세트가 있습니다. 그러나 몇몇 프로세스는 일반적으로 2N 개의 셀에 추가 세트를 부여할 수 있습니다. 배수성(polyploidy)으로 알려진 이 상태는 세포의 모양을 변화시키고 세포에 새로운 특성을 부여할 수 있으며 때로는 새로운 종으로 이어질 수 있습니다.
Fox, Losick 등은 또한 세포가 치유에 어떻게 이바지하는지 기록했습니다. 초파리의 경우 매머드 세포 중 일부는 찔린 상처로 인해 생긴 공간을 빠르게 메우고, 다양한 유전자의 복사본을 여러 개 갖고 있어 치유 속도를 높이는 추가 단백질을 만들 수 있습니다. 예를 들어, 바늘 찌르기가 근육을 파괴하는 경우, 이 세포는 근육 수축을 돕는 미오신 단백질을 많이 생성합니다. Losick은 배수체 세포의 여분의 DNA가 정상적인 이배체 세포를 죽게 만들어 회복을 지연시키는 염증으로 인한 손상으로 인한 DNA 손상에 대한 저항성을 갖게 할 수도 있다고 Losick이 제안합니다.
독소로 인해 손상된 쥐의 신장과 탈수, 외상, 감염 또는 기타 스트레스를 받은 인간의 신장에서도 유사한 과정이 전개됩니다. 5월 회의에서 플로렌스 대학의 세포생물학자인 레티시아 데 키아라(Letizia De Chiara)는 자신과 플로렌스의 신장학자인 파올라 로마냐니(Paola Romagnani)와 함께 새롭고 큰 배수체 세포가 손상된 부위를 빠르게 집어삼켜 쥐의 신장 기능을 회복시키는 것을 관찰했다고 보고했습니다. 그녀와 동료들은 또한 장기가 점차 쇠퇴하고 있는 사람들의 신장 생체검사를 조사했습니다. 많은 배수체 세포가 그 신장을 채웠습니다. 급성 신장 손상에서 회복된 사람들의 경우 시간이 지남에 따라 그러한 세포 수가 감소했다고 그녀는 회의에서 보고했습니다.
손상 제어 작업이 완료되면 배수체는 이러한 초대형 세포의 축적이 해로울 수 있으므로 종료되어야 합니다. 예를 들어, 플로렌스 팀은 작년에 이것이 흉터와 만성 신부전으로 이어질 수 있다고 보고했습니다. 그러나 Losick의 대학원생 Loiselle Gonzalez는 특정 종류의 흉터 자체가 흉터 수를 조절하는 데 도움이 될 수 있음을 발견했습니다. 그녀가 상처 입은 파리의 흉터를 중단했을 때 배수체 세포가 계속 형성되었으며 상처가 완전히 닫히지 않았다고 5월 회의에서 보고했습니다. “섬유증을 포함한 흉터 같은 조직은 배수성을 수축하는 데 필요할 수 있습니다. “라고 Losick은 말합니다.
Losick은 초파리의 배수성을 제어하는 데 도움이 되는 단백질을 확인했습니다. 이는 yes1 관련 전사 조절인자인 YAP1이라는 포유류 분자와 동등한 파리입니다. YAP1은 장기 크기를 조절하는 유전자를 조절하는 데 도움을 주는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 곤충의 상처 치유에서 배수성을 자극하고 활동이 떨어지면 과정을 억제하는 것으로 나타났습니다. 플로렌스 팀은 YAP1이 쥐 신장에서 동일한 역할을 한다는 사실을 발견했습니다. Romagnani는 “ 초파리 (복부)와 포유류의 신장에서 매우 유사한 것을 볼 수 있다는 것은 정말 놀라운 일이었습니다….”라고 말했습니다.
쥐 연구에 따르면 적절한 시기에 YAP1을 억제하면 손상된 신장에 해로운 흉터가 발생할 가능성이 작아질 수 있다고 De Chiara는 말합니다. 그녀와 그녀의 동료들은 동물 모델에서 이러한 가능성을 조사하고 있습니다. 몇몇 생명공학 회사는 다른 목적으로 YAP1 경로를 표적으로 삼는 약물을 개발하고 있으며, 배수성의 단점을 방어하는 데도 도움이 될 수 있습니다.
배수체 세포를 표적으로 삼는 약물은 가장 파괴적인 효과 중 하나인 암세포가 치료 스트레스를 견딜 수 있도록 돕는 능력에 대응하는 데 도움이 될 수도 있습니다. 대부분 종양에서는 최소한 몇 개의 세포가 비분열 배수체 거대세포로 변하는데, 이 세포의 추가 유전 물질로 인해 화학요법이나 방사선 치료에 저항력이 생깁니다. 이 세포들은 또한 종양 부위를 떠나 신체의 다른 부분에 정착하는 능력을 향상하는 물리적 특성(운동성과 탄력성 증가)이 있는 것으로 보인다고 존스 홉킨스 의과대학 연구원들이 작년에 bioRxiv에 보고 했습니다.
또 다른 홉킨스 팀은 세포의 탄력성에 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 다중단백질 복합체를 발견했습니다. 그들이 배수체 세포에서 복합체의 한 구성 요소인 CDK9라는 단백질을 억제했을 때 세포는 더 항암제에 노출되어도 살아남지 못했습니다. 이는 약물 저항성 암에 유혹적인 취약성을 시사한다고 회의에서 보고했습니다.
배수체 세포가 손상되거나 스트레스를 받은 조직에서는 단기 방문객을 환영하지만, 암에 머무르면 위협이 된다면 밀, 딸기, 설탕과 같은 작물을 포함한 일부 종에서 배수체가 여러 세대에 걸쳐 거의 모든 세포에서 지속하는 이유는 무엇입니까? 지팡이? 이들 종의 과거 대부분은 두 개 이상의 친척이 서로 교배했으며 이들의 게놈은 이배체로 돌아가는 대신 힘을 합쳤습니다. 때로는 이렇게 결합한 게놈이 다시 복제되기도 합니다. 밀에는 6개의 염색체 세트가 있습니다. 딸기는 8개 있어요. 성장과 영양분에 대한 주요 유전자의 다중 복사본은 곡물의 머리 밀도가 더 높고, 과일이 더 크고, 줄기가 더 크고 달콤한 결과를 가져올 수 있습니다.
이러한 특성은 인간 소비자를 기쁘게 할 수 있지만, 식물의 경우 “대부분은 아니지만 많은 전체 게놈 복제가 실제로 부적응적입니다”라고 겐트 대학의 진화 생물학자인 Yves Van de Peer는 말합니다. 예를 들어 배수체 식물은 더 많은 영양분이 필요하며 이배체 식물보다 느리게 자라는 것 같습니다. 그러나 이러한 특성은 지속하며 Van de Peer는 답이 스트레스에 대처하는 것이라고 믿습니다.
그와 그의 동료들은 어떤 패턴이 있는지 알아보기 위해 야생 식물 종의 게놈이 복제되는 시기를 찾아내기 시작했습니다. 그들은 이러한 중복 중 상당수가 약 6천6백만 년 전, 소행성이 지구에 충돌하여 대량 멸종을 일으켰을 때 발생했다는 사실을 발견했습니다. 이러한 추세는 수십 개의 추가 식물 게놈에 대한 추가 분석에서 유지되었으며, 이는 기후 변화 또는 빙하 기간 전체 게놈 복제의 추가적인 물결을 드러냈습니다.
“처음에는 [Van de Peer의 아이디어에 대해] 회의적이었습니다.”라고 Soltis는 말합니다. “그러나 그것은 시간의 시험을 계속 견디고 있습니다.” 예를 들어 Van de Peer 팀은 식물 생물학 연구에 자주 사용되는 속인 애기장대 (Arabidopsis) 의 일부 종은 지난 200만 년 동안 추운 날씨 동안 배수체가 되었다는 사실을 발견했습니다. 2019년, 하버드 대학교 진화생물학자 찰스 데이비스(Charles Davis)는 말피기알레스(Malpighiales)라고 불리는 열대 현화식물 그룹이 5천만 년 전 극심한 온난화 기간 전체 게놈 복제를 겪었다는 결론을 내렸습니다. 오늘날 그들은 약 16,000종으로 이루어져 있는데, 이는 배수성이 해를 끼치기보다는 도움이 되었음을 암시합니다.
이제 Van de Peer는 다중 게놈이 제공하는 증가한 유전적 유연성을 통해 배수체가 새로운 스트레스에 빠르게 적응하고 대부분의 정상적인 식물과 동물을 멸종시키는 재앙적인 사건을 극복할 수 있다고 믿습니다. 전체 게놈 복제의 패턴은 “다수체에 대한 단기적, 심지어 즉각적인 진화적 이점을 제안합니다”라고 Van de Peer는 말합니다.
회의에서 그는 그 아이디어를 뒷받침하는 컴퓨터 모델링과 실험 결과를 제시했습니다. 그의 팀은 디지털 유기체 떼를 만들었습니다. 여기에는 가상 바퀴를 활성화하고 유기체가 올바른 방향으로 움직이거나 특정 속도로 이동하거나 다른 유기체를 피하거나 접근하도록 하는 ‘유전자’가 부여되었습니다.
일부 떼에서는 개인이 하나의 “게놈” 사본을 갖고 다른 집단에서는 두 개를 가졌습니다. 두 유형의 적합성을 테스트하기 위해 Van de Peer는 개인이 디지털 “음식”을 찾기 위해 그리드를 따라 얼마나 잘 움직이는지 평가했습니다. 하나의 게놈을 가진 사람들은 연구자들이 식량을 부족하게 만들 때까지 훨씬 더 잘했습니다. Van de Peer는 “그런 다음 배수체는 더욱 극단적인 행동을 보이기 시작했습니다.”라고 말했습니다. 그들은 더 큰 발걸음을 내디뎠고, 더 많은 음식을 찾았으며, 심지어 경쟁자들을 잡아먹기 위해 함께 일했습니다. 결국, 단일 게놈 떼는 멸종되었습니다. 그는 2019년 PLOS ONE에서 이 연구를 통해 “스트레스가 많은 환경에서 복제된 게놈을 갖는 것이 좋은 일이라는 것을 확인했습니다”라고 보고했습니다.
“그들이 이배체 버전을 능가할 수 있다는 사실은 일종의 놀라운 실험입니다.”라고 Soltis는 말합니다. “분명 무슨 일이 일어나고 있는 것 같아요.”
이제 Van de Peer는 자신이 무엇을 알고 있는지 믿습니다. 시뮬레이션의 유전자는 상호 작용 네트워크를 형성했으며 Van de Peer는 유전자가 두 배인 유기체에서 네트워크가 더 많은 연결로 연결된다는 것을 발견했습니다. 그들은 유기체가 더 빠르게 움직이고, 더 멀리 점프하고, 예상치 못한 움직임을 하거나 더 복잡한 방식으로 다른 유기체와 상호 작용하는 것을 가능하게 했습니다.
그와 다른 사람들은 살아있는 유기체에서도 비슷한 일이 일어날 가능성이 있다고 믿습니다. Fox는 “염색체가 더 많으므로 서로 상대적으로 유전자의 양을 미세 조정하기 위해 돌릴 수 있는 손잡이가 더 많습니다.”라고 설명합니다. 이는 특정 단백질의 양을 늘리고 다른 단백질의 양을 줄이며 유기체의 행동, 생리학 또는 화학을 변화시킬 수 있습니다. 배수체 종은 “환경이 그들에게 던지는 모든 것에 적응할 준비가 되어 있습니다”라고 Losick은 덧붙입니다.
예를 들어 이배체 유기체가 이미 잘 적응된 안정적인 환경에서는 이러한 미세 조정의 대부분이 필요하지 않을 수 있습니다. 그러나 공룡을 죽이는 소행성이 충돌하여 산불로 인한 연기로 지구를 어둡게 만들었을 때 배수체는 생존할 수 있는 다재다능함을 가졌을 것이라고 Van de Peer는 제안합니다. “일반적으로 전체 게놈 복제는 진화의 막다른 골목입니다.”라고 그는 결론을 내렸습니다. “그러나 적절한 시기에 발생한다면 진화의 기회를 창출할 수 있습니다.”
이 아이디어를 테스트하기 위해 Van de Peer와 동료들은 개구리밥( Spirodela polyrhiza ) 이라고 불리는 작은 수생 식물을 선택했습니다. 그들은 세포 분열을 방해하는 화학 물질에 노출해 일부 개인의 배수성을 유도합니다. 그런 다음 연구자들은 이배체와 배수체 버전을 나란히 성장시켜 높은 염도 또는 높은 농도의 중금속과 같은 스트레스에 어떻게 대처하는지 추적합니다. 배수체 식물은 더 탄력적인 것으로 판명되었다고 5월 회의에서 그는 보고했습니다. 곧 그의 팀은 여러 세대의 개구리밥 서열을 분석하고 유전자 활동을 평가하여 배수체와 이배체 사이의 유전자 조절 네트워크가 어떻게 다른지 확인할 것입니다.
피츠버그 대학의 진화 생태학자인 Tia-Lynn Ashman과 Martin Turcotte도 개구리밥 개체군의 배수성을 연구했습니다. 배수체 식물은 이배체 식물보다 더 천천히 자라는 경향이 있었고 개체군 크기도 더 작았습니다. 그러나 그들은 더욱 다양한 미생물 생태계를 지원했다고 Ashman은 회의에서 보고했습니다.
그것은 배수성의 또 다른 유익한 결과일 수 있습니다. 점점 더 많은 연구자가 유기체의 미생물군집이 유기체의 생존에 도움이 된다는 사실을 인식하고 있습니다. 따라서 더욱 다양한 미생물군이 존재하면 숙주가 더 많은 종류의 음식을 소화하거나 다른 방식으로 회복력을 향상할 수 있습니다. 증가한 다양성은 “전 지구적 규모에서 볼 수 있는 더 넓은 생태학적 범위의 배수체에 대한 메커니즘을 제공할 수 있습니다”라고 Ashman은 제안합니다.
확실한 것은 배수체 세포가 비정상과는 거리가 멀고 부상, 질병 및 적대적인 환경의 스트레스에 대처하기 위한 생명의 주요 메커니즘 중 하나라는 것입니다. 플로리다 자연사 박물관의 식물 진화 생물학자인 파멜라 솔티스(Pamela Soltis)는 회의에서 “전체 게놈 배가가 단순히 세포의 모든 것을 두 배로 늘리는 것이 아니라 독특한 생물학을 보고 있다는 사실이 점점 더 많이 인식되고 있습니다”라고 말합니다.
이러한 깨달음은 박사후 연구원의 높은 기대치를 회상하는 Losick을 기쁘게 합니다. 그녀는 “이 새로운 분야에 참여하게 되어 기쁘다”라며 “자랑스럽다”라고 말했습니다.
