초록
조직내 국소 약물은 ​​피부, 점막 또는 내장 질환의 치료에 중요합니다. 그러나 체액의 접착을 보장하면서 적절하고 제어 가능한 약물 전달을 제공하기 위한 관통 표면 장벽은 여전히 ​​어려운 과제입니다. 여기에서 파란 고리 문어의 약탈적인 행동은 국소 약물을 개선하기 위한 전략에 영감을 주었습니다. 효과적인 조직 내 약물 전달을 위해 푸른 고리 문어의 치아와 독액 분비물에서 영감을 받아 능동형 주사 미세바늘을 준비하였다. 온도에 민감한 소수성 및 수축 변화에 따른 온디맨드 방출 기능을 통해 이러한 미세 바늘은 초기 단계에서 적절한 약물 전달을 제공한 다음 장기 방출 단계를 달성할 수 있습니다. 그 동안에, 바이오닉 흡입 컵은 젖었을 때 미세 바늘이 제자리에 단단히 고정되도록(>10 킬로파스칼) 개발되었습니다. 습식 결합 능력과 다중 전달 방식으로 이 마이크로니들 패치는 궤양의 치유 속도를 가속화하거나 종양의 조기 진행을 멈추는 등 만족스러운 효능을 달성했습니다.

소개
조직내 국소 약물은 ​​신속한 작용, 높은 약물 생체이용률 및 최소 침습성의 장점을 가지고 있으며, 종양 성장 억제, 장기 질환 감소 또는 외상 치유 가속화에 빠르고 효과적인 치료를 제공합니다( 1 – 3 ) . 그러나 이 약물 전달 방법의 철저한 개발을 위해서는 해결해야 할 많은 문제가 남아 있습니다. 예를 들어, 구강 또는 복강에 적용할 때 체액 또는 삼출물에 의해 젖은 연조직 표면에 대한 약물 전달체는 건조하고 단단한 표면에 있는 약물 전달체에 비해 접착이 어려워 약물 손실 가능성이 증가합니다( 4 ) . 한편, 약물을 점액으로 전달하거나 삼출물이 표적 부위에 진입하는 데 장애가 되는 것에도 어려움이 있습니다( 2 , 5). 또한 항염증, 항협심증, 항종양 등 많은 상황에서 약물을 투여할 때 약물 방출의 농도 조절이 필요하므로 빠른 발병 및 장기간 유지 요법을 달성할 수 있다( 6 – 8 ) . 이제 일부 전달 플랫폼이 천공 능력( 1 , 5 , 9 ) 또는 다른 표면 투여 습식 접착 플랫폼이 조직 표면에 결합할 수 있는 능력(1, 5, 9 )으로 조직으로 제어된 약물 방출을 달성하기 위해 개발되었지만 ( 2 , 10 ), 소수의 포뮬라가 조직내 국소 약물에 대한 모든 임상적 요구를 충족할 수 있는 우수한 특성을 나타낼 수 있습니다.
절묘한 외모와 치명적인 독성으로 유명한 푸른 고리 문어는 습한 환경에서 먹이를 단단히 잡고 입으로 가져가 먹이의 껍질을 깨물고 독을 뿜어 죽입니다( 11 ) . 여기에서 파란색 고리 문어의 포식 행동에서 영감을 받아 약물 전달 능력을 제어할 수 있는 습식 결합 마이크로니들 패치인 실크 피브로인-플루로닉 F127(Silk-Fp)-폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAm)가 개발 되었습니다 . 조직 표면 접착 및 효과적인 국소 약물을 달성합니다( 그림 1A ). 구체적으로, 플루로닉 F127(F127) 기반 하이드로겔 흡입 컵은 습식 접착 기능을 제공하기 위해 Silk-Fp로 제조됩니다( 그림 1B).). 흡입 컵의 내벽은 탄닌산(TA)으로 변형되어 생체 적합성 화학 결합을 제공합니다( 12 ). 또한, 유연한 컵형 구조는 기압차( 13 , 14) 로 인해 물리적 접착을 달성할 수 있을 뿐만 아니라) 액체 환경으로부터 내부 화학 결합 계면을 보호할 수도 있습니다. 따라서 Silk-Fp 패치는 물리적/화학적 접합 능력에 따라 젖은 조직에 저항하고 며칠 동안 안정적으로 유지될 수 있습니다. 게다가, Silk-Fp 패치에 실크 피브로인(SF)과 PNIPAm을 포함하는 제어 가능한 약물 방출 하이드로겔 마이크로니들(MN)은 효과적인 조직 내 약물 전달을 달성하도록 설계되었습니다. ( 15 , 16), 이러한 복합 하이드로겔 마이크로니들(Silk-Fp MNs)은 구강 궤양 또는 초기 표재성 종양을 치료하기 위해 적용됩니다. Silk-Fp MN은 조직 표면의 점액층 또는 부드러운 장벽을 관통할 수 있으며, 그런 다음 두 가지 투여 모드인 급속 발병 및 장기 유지 치료를 차례로 활성화할 수 있습니다(그림 1C ). 간단히 말해서, Silk-Fp MN은 높은 종횡비 구조와 신뢰할 수 있는 강도로 인해 생체 내에서 궤양이나 종양에 구멍을 뚫는 것으로 관찰됩니다( 17 , 18 ). 표적 조직에 들어간 후 수축하는 Silk-Fp MN 은 상전이 온도 이상 으로 가열될 때 PNIPAm이 친수성 상태에서 소수성 상태로 변환되기 때문에 약물 용액의 일부를 주입할 수 있습니다 .). 따라서 Silk-Fp MN은 치료 초기 단계에서 충분한 약물 농도(<2시간)를 제공할 수 있습니다. 그런 다음 다음 2일 동안 Silk-Fp MN은 하이드로겔 상태로 치료 효과를 유지하기 위해 나머지 약물을 점진적으로 전달할 것입니다( 그림 1C ). 따라서 생체 공학적 Silk-Fp 패치는 안정적인 습식 접착력과 제어 가능한 조직 내 약물 전달 기능을 가지고 있어 DEX 방출을 통해 구강 궤양의 치유 속도를 높이거나 5-FU를 탑재했을 때 종양 성장을 거의 완전히 정체시킬 수 있는 능력을 가지고 있습니다.

 그림 1 . 푸른 고리 문어에서 영감을 받은 약물 전달 패치.
( A ) 히드로겔 마이크로니들(MN) 흡인컵 약물 전달 플랫폼은 파란 고리 문어의 포식 과정을 모방하여 개발되었습니다. 이 재료는 젖은 조직 표면 접착 및 자체 제어 다단계 약물 방출을 달성합니다. ( B ) 하이드로겔 흡인 컵의 조직 접착은 부압 고정 및 페놀 수산기 그룹과 조직 단백질 사이의 공유/수소 결합에서 비롯됩니다. ( C ) 패치의 약물 적재 MN은 실크 피브로인, F127 및 PNIPAm 복합 하이드로겔로 구성됩니다. 이 MN은 조직에 침투한 후 체온을 감지하고 2시간 이내에 신속한 약물 전달을 제공한 다음 지속적인 약물 방출을 실행하여 수일 내에 치료 효과를 유지함으로써 주입 동작을 지능적으로 활성화할 수 있습니다.

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh2213

Blue-ringed octopus-inspired microneedle patch for robust tissue surface adhesion and active injection drug delivery

SCIENCE ADVANCES
21 Jun 2023
Vol 9, Issue 25
DOI: 10.1126/sciadv.adh2213

Tanzanian Hadza 그룹의 샘플에는 이전에 과학에 알려지지 않은 종이 포함되었습니다.

인간의 내장은 수조 개의 미생물로 가득 차 있지만, 이 광대한 공동체에 대한 대부분의 연구는 도시 지역에 사는 사람들에 초점을 맞추었습니다. 이제 연구팀은 탄자니아 북부의 수렵 채집 사회 구성원인 Hadza 사람들의 장내 미생물군을 시퀀싱하고 이를 네팔 및 캘리포니아 사람들의 미생물군과 비교했습니다 1 . 이 연구는 Hadza가 다른 그룹의 사람들보다 장내 미생물이 더 많은 경향이 있을 뿐만 아니라 서구식 생활 방식이 장내 개체군의 다양성을 감소시키는 것으로 보인다는 사실을 발견했습니다.

Hadza에는 1인당 평균 730종의 장내 미생물이 있었습니다. 평균적인 캘리포니아 장내 마이크로바이옴은 277종에 불과했고 네팔 마이크로바이옴은 그 사이에 속했습니다. 농업 기반 생활 방식을 가진 사람들은 평균 436종의 미생물을 가지고 있는 반면, 채집 생활을 하는 사람들은 평균 317종을 가지고 있었습니다.

팀은 또한 코르크 따개 모양의 박테리아 Treponema succinifaciens 와 같이 캘리포니아 샘플에는 존재하지 않는 종을 Hadza 마이크로바이옴에서 발견했습니다 . 네팔 마이크로바이옴 중 일부에만 이 미생물이 포함되어 있어 사회가 산업화됨에 따라 박테리아가 죽어가고 있음을 시사합니다.

균형 조정
이전 연구에서는 인간의 장내 미생물이 지역과 라이프스타일에 따라 다르지만 산업화되지 않은 인구의 데이터가 부족하다는 사실을 발견했다고 캘리포니아 스탠포드 대학의 미생물학자인 저스틴 소넨버그(Justin Sonnenburg)는 말했습니다. “시퀀싱 노력의 일부는 그 격차를 메우고 과소 대표되는 세계 지역에 더 많은 데이터를 제공하는 것이었습니다.”라고 그는 말합니다.
비산업적 라이프스타일을 사는 사람들의 마이크로바이옴이 산업화된 사회의 사람들보다 더 다양하다는 것은 잘 알려져 있지만, 연구 결과는 그 차이가 이전에 생각했던 것보다 더 뚜렷하다는 것을 보여줍니다. 스탠포드에서.

“데이터는 인간 마이크로바이옴에 대한 우리의 그림을 크게 확장합니다. “시퀀스에 숨겨진 숨겨진 이야기가 있다고 확신합니다.”

연구원들은 2013년에서 2014년 사이에 유아와 어머니를 포함한 167명의 Hadza 사람들로부터 수집한 대변 샘플에서 미생물군을 시퀀싱했습니다. 2021년 연구 2 에서 식단이 마이크로바이옴에 미치는 영향을 조사했습니다.

다양성 감소
이 샘플에서 Sonnenburg와 그의 팀은 박테리아, 박테리아를 감염시키는 바이러스, 고세균 및 진핵생물이라고 불리는 그룹의 단세포 유기체를 포함하여 인간 장에서 발견되는 미생물로부터 90,000개 이상의 게놈을 시퀀싱했습니다. 이러한 미생물 게놈의 약 44%는 통합 인간 위장관 게놈 데이터베이스와 같은 대규모 카탈로그에 아직 기록되지 않았습니다. Hadza 샘플에서 복구된 게놈 시퀀스 중 1,000개 이상이 과학에 새로운 박테리아 또는 고세균 종에서 유래했습니다.

게다가, 산업화된 집단에서 흔히 발견되는 장내 미생물 종은 종종 산화적 손상에 반응하는 것과 관련된 유전자를 포함하고 있습니다. 연구진은 내장의 만성 염증이 그러한 손상을 유발하여 해당 유전자에 대한 선택적 압력을 생성할 수 있다고 의심한다고 Stanford의 미생물학자인 매튜 올름(Matthew Olm)은 말했습니다. “만성 염증 상태에 있다면 장내 미생물군이 적응해야 한다는 것이 이치에 맞을 것입니다.”라고 그는 말합니다. 이 유전자는 Hadza microbiome에서 검출되지 않았습니다.

호주 멜버른에 있는 Hudson Institute of Medical Research의 미생물학자인 Samuel Forster는 비서구 인구를 연구하면 인간 장내 미생물 군집에 대한 보다 완전한 그림을 구축하고 라이프스타일과 지역에 따라 어떻게 다른지 파악하는 데 도움이 될 것이라고 말했습니다. 이것은 연구원들이 산업화된 인구에서 어떤 종이 ​​사라지고 있는지, 그리고 이것이 인간의 건강에 어떤 영향을 미치는지 추적하는 데 도움이 될 수 있다고 Forster는 말합니다. “우리는 우리가 가지고 있는 미생물의 완전한 보완을 이해할 기회가 있습니다.”라고 그는 말합니다. “멸종되기 전에 지금 이해함으로써 멸종 사건을 효과적으로 피하고 있습니다.”

Hunter-gatherer lifestyle fosters thriving gut microbiome
Samples from the Tanzanian Hadza group included species previously unknown to science.

References
Carter, M. M. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.046 (2023).
Wastyk, H. C. et al. Cell 184, 4137–4153 (2021).

https://www.nature.com/articles/d41586-023-02065-y

뇌에서 발생하는 신호는 신경 세포로 이동하여 염증성 화학 물질을 방출합니다.

심리적 스트레스는 특정 장 질환으로 인한 장 염증을 악화시키는 것으로 알려져 있습니다. 이제 과학자들은 그 이유를 알아냈습니다. 새로운 연구는 뇌에서 생성된 화학적 단서로 시작하여 장내 면역 세포로 끝나는 포괄적인 내러티브를 설명합니다. 이러한 조건을 가진 사람들에게 문제를 일으키는 시퀀스입니다.

오늘 Cell 에 발표된 이 연구는 만성 스트레스가 신체적 고통을 유발할 수 있는 방법을 설명하는 데 도움이 됩니다. 그리고 이는 스트레스 수준 관리가 염증성 장 질환(IBD) 치료 의 효과에 지대한 영향을 미칠 수 있음을 의미합니다 . 이 아이디어는 “치료에 대한 반응의 주요 동인으로서 환자의 심리적 상태를 완전히 무시해 온” 기존의 의학 치료와 상반된다고 필라델피아에 있는 펜실베니아 대학의 미생물학자인 연구 공동 저자인 크리스토프 타이스(Christoph Thaiss)는 말합니다. .

뇌에서 장으로 가는 길
복통, 설사 및 피로는 IBD 환자가 경험하는 증상 중 일부에 불과합니다. IBD의 두 가지 주요 유형인 궤양성 대장염과 크론병은 어떤 사람들에게는 경미하지만 다른 사람들에게는 쇠약하게 만들거나 심지어 생명을 위협할 수도 있습니다.

직장을 잃거나 파트너와 헤어지는 것과 같은 스트레스가 많은 사건은 종종 IBD 발적에 앞서 발생합니다. Thaiss와 그의 동료들은 이제 그 연관성을 추적했습니다. 스트레스가 급증하면 뇌는 부신에 신호를 보내고 부신은 글루코코르티코이드라는 화학 물질을 신체의 나머지 부분으로 방출합니다.

처음에 연구원들은 글루코코르티코이드가 염증을 유발하는 분자를 방출함으로써 반응하는 면역 세포에 직접 작용한다는 생각을 고려했습니다. “그러나 그 사이에 일종의 층이 있다는 것이 밝혀졌습니다.”라고 Thaiss는 말합니다. 생쥐를 대상으로 연구한 결과, 그들은 글루코코르티코이드가 대신 장내 뉴런과 장 뉴런을 서로 연결하는 신경아교세포에 작용한다는 사실을 발견했습니다.

공동 선택 면역 세포
글루코코르티코이드에 의해 스위치가 켜진 후 일부 신경아교세포는 면역 세포를 유발하는 분자를 방출합니다. 차례로, 그 면역 세포는 일반적으로 병원체와 싸우는 데 사용되는 분자를 방출하지만, 이 경우 결국 고통스러운 장 염증을 유발합니다.

동시에 글루코코르티코이드는 미성숙한 장 뉴런이 완전히 발달하는 것을 차단한다는 사실을 발견했습니다. 결과적으로 이러한 뉴런은 소화관 근육을 수축시키는 낮은 수준의 신호 분자만 생성합니다. 이는 음식이 소화 시스템을 통해 천천히 이동하여 IBD의 불편함을 더한다는 것을 의미합니다.

연구원들은 글루코코르티코이드가 장 염증을 유발한다는 사실을 알고 놀랐습니다. 이러한 화합물은 때때로 IBD 치료에 사용되기 때문입니다. 이 명백한 역설은 그러한 치료법이 사용되는 짧은 기간으로 설명될 수 있습니다. 글루코코르티코이드의 빠른 폭발은 항염증 효과가 있는 것처럼 보이지만 스트레스가 만성화되면 “시스템이 완전히 바뀌고” 글루코코르티코이드가 염증 유발 역할을 한다고 Thaiss는 말합니다. 그것은 “그럴듯한 설명”이라고 샌디에고 캘리포니아 대학교의 위장병학자이자 면역학자인 John Chang은 말합니다.

증상 완화를 위한 스트레스 관리
멀리 떨어진 기관에서 염증을 일으키는 뇌의 능력은 이전에 생각했던 것보다 “훨씬 더 강한 것 같다”고 Thaiss는 말합니다. 이것은 스트레스 관리 기술과 함께 IBD 약물이 약물 단독보다 더 효과적일 수 있음을 시사합니다. 뇌에서 장으로 이어지는 신호 전달 경로의 분자는 새로운 약리학적 치료의 표적이 될 수도 있습니다. “흥미로운 가능성”이라고 Chang은 말합니다.

작업의 의미는 IBD를 넘어 도달할 수 있습니다. 스트레스는 또한 유사한 신호 전달 경로를 통해 피부와 폐의 염증성 질환을 악화시키는 것으로 생각됩니다.

앞으로 Thaiss는 스트레스 이외의 뇌 상태가 사람의 전반적인 건강에 영향을 미치는지 여부를 탐구하게 되어 기쁩니다. “뇌에 대해 그리고 뇌가 겉보기에 관련이 없어 보이는 생리와 질병의 측면을 제어하는 ​​방법에 대해 우리가 여전히 배워야 할 엄청난 양이 분명히 있습니다.”

NEWS, 25 May 2023
Chronic stress can inflame the gut -now scientists know why
Signals originating in the brain make their way to gut nerve cells, leading to a release of inflammatory chemicals.

Schneider, K. M. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.001 (2023).

https://www.nature.com/articles/d41586-023-01700-y