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숙주 관련 미생물군집의 멀티스케일 진화 역학

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REVIEW| VOLUME 172, ISSUE 6, P1216-1227, MARCH 08, 2018

Multiscale Evolutionary Dynamics of Host-Associated Microbiomes

Aura Ferreiro, Nathan Crook, Andrew J. Gasparrini, Gautam Dantas, Show footnotes

Open Archive DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.015

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30159-4

의 간단 번역입니다.

 

미생물총의 복합 구성원은 다양한 선택적 압력에 직면하며 숙주에서 지속하도록 적응해야 합니다. 우리는 생물학적 및 비생물적 섭동에 대한 탄력성을 가능하게 하는 숙주 관련 미생물 총의 중첩된 규모에 걸쳐 유전 정보의 진화와 전달을 특성화하는 최근 연구를 강조합니다. 균주 수준에서 우리는 자손 계통에서 적응 정보의 보존 및 다양화를 고려합니다. 지역 사회 수준에서 우리는 생태계에서 별개의 미생물 간의 유전 적 교환을 고려합니다. 마지막으로, 우리는 미생물 군집을 외부 미생물의 침입을 통해 외부 생태계에서 새로운 정보를 습득할 수 있는 개방형 시스템으로 구성합니다.

 

키워드

미생물 진화, 인간 마이크로바이옴, 유전체학, 수평 유전자 전달, 미생물 전염, 생태학, 식민지화, 생체 이물질, 클론 간섭, 병원체 침입

 

본문

소개

인간의 몸은 미생물 집단으로 불리는 다양한 미생물 집단에 의해 식민지화되는데, 이 집단은 인간의 몸에서 세포와 유전적 함량 모두보다 많다(Sender et al., 2016). 최근 수십 년 동안, 이 미생물들이 인간의 건강과 질병에서 수행하는 역할에 대한 이해가 증가했고, 이는 다시 마이크로바이오타 지향 또는 파생 치료에 대한 관심을 부채질했다. 메타게노믹스 및 공생생물학 기술을 활용한 연구는 영양 흡수, 비타민 생합성, 면역계 성숙, 병원체 정착 저항 및 기타 중요한 생리학적 과정에서 마이크로바이오타가 수행하는 중요하고 종종 인과적인 역할을 밝혀냈다(Pickard et al., 2017, Sommer et al., 2017).

건강한 인간 마이크로바이옴은 생태적 안정성 경관(Box 1)의 최소값에 놓여 있는 미생물 군집 구성 및 기능에서 의사 안정 상태로 간주될 수 있으며, 따라서 섭동에 대해 복원력이 있다(Shade et al., 2012). 메타게노믹스 기술을 사용하여 마이크로바이옴이 다양한 선택적 압력에서 겪는 공동체 수준의 변화를 설명하기 위해 많은 연구가 수행되었지만(Gibson et al., 2016, Subramanian et al., 2014, Yatsunenko et al., 2012), 이러한 시스템에서 개별 미생물 집단이 어떻게 진화하는지 이해하는 것도 중요하다. 유전체 데이터에서 변형률 추적을 위한 생물정보학 도구의 개발이 진행 중이지만(Brito and Alm, 2016, Lindgreen et al., 2016, Sczyrba et al., 2017), 유전자 변형 또는 이동 유전 요소를 유전체 유전체 기술을 사용하여 개별 미생물 계통(Box 1)에 할당하는 것은 여전히 어려운 과제이다. 최근 연구에서는 단일 미생물 계통의 운명에 대한 고해상도 통찰력을 얻기 위해 단일 고립 전체 게놈 시퀀싱(Box 2)을 사용했다(바로소-바티스타 외, 2014, 검퍼트 외, 2017, 카라미 외, 2007, 레스캣 외, 2017).

 

상자 1

집단유전학의 일반적인 용어

생태학적 안정성 지형: 생태계의 가능한 종 구성과 변화에 대한 그 상태들의 저항을 설명하는 수학적 함수를 결합하는 이론적 틀이다. 이 풍경에서, “산”은 ” 분지”로 대표되는 더 안정적인 상태로 자발적으로 이동하는 불안정한 종 구성에 해당한다. 분지 사이의 지형의 “높이”는 안정된 상태 사이를 이동하는 데 필요한 섭동 강도의 척도이다. 종종 이러한 풍경은 주성분 분석을 통해 2차원으로 개념화되지만, 더 높은 차원으로 일반화될 수도 있다.

  • 혈통: 공통 조상을 공유하는 유기체, 세포 또는 유전자의 그룹입니다.
  • 복제 간섭: 각각 다른 유익한 돌연변이를 가진 두 집단이 환경에서 서로 경쟁하는 과정. 이 과정은 HGT가 없을 때 박테리아와 관련이 있는데, 이는 두 개의 유익한 돌연변이가 같은 유기체로 결합할 수 없기 때문이다.
  • 적합성: 표현형의 풍부한 크기의 유전자형이 시간이 지남에 따라 어떻게 변하는지에 대한 척도입니다. 절대적이거나 상대적일 수 있습니다. 유전자형의 개체수가 n(t)이고 모집단에서 차지하는 비율이 p(t)이면, 절대적 적합성은 n(t+1)/n(t)으로 정의되며, 상대적 적합성은 f×p(t+1)/p(t)로 정의된다. 종종 모집단에서 한 유전자형의 상대적 적합성은 임의로 1로 설정되며, 다른 유전자형의 상대적 적합성은 이에 비례하여 측정된다.
  • 저항체: 미생물 집단에 존재하는 ARG의 집합.
  • 블랙 퀸 가설: 이러한 공동 국소화된 계통이나 종을 제외한 모든 종에서 여러 계통이나 종에 의해 사용될 수 있는 분비되고 필요한 분자의 생산에서 기능 상실 돌연변이는 동료들이 누리는 상이한 대사 이점에도 불구하고 분자를 계속 분비하거나 멸종에 직면하도록 강요한다(현재는 “사회적 체”)). 어떤 경우에는 블랙퀸이 분비된 분자를 사유화하기 위해 진화할 수도 있다.
  • 붉은 여왕 가설: 환경 선택적 압력의 변화가 없는 경우에도, 공존하는 계통이나 종들 사이의 지속적인 경쟁은 단지 제자리를 유지하기 위해 모든 경쟁자의 지속적인 진화가 필요하다.
  • 기능 병렬화: 진화하는 여러 개체군이 기능적 병렬성을 보일 때, 그들은 같은 기능 범주의 유전자에 대한 돌연변이를 통해 같은 표현형을 획득한다.
  • 소프트 스위프: 적응 중인 모집단에서 같은 선택적 압력에 의해 선택된 다른 돌연변이는 독립적으로 그리고 병렬로 발생하며, 완전한 고정에 도달하는 돌연변이는 없다.
  • 상위: 한 돌연변이의 영향이 다른 돌연변이의 존재에 따라 달라지는 현상. 상위가 없다면, 두 돌연변이의 효과는 그들의 효과의 합과 같을 것이다. 긍정적 상위에서는 조합이 이 합보다 더 적합하며, 부정적 상위에서는 그 반대이다. 부호 상위에서, 하나의 돌연변이는 다른 돌연변이의 맥락에서 (예를 들어, 그 자체는 유해하지만 다른 돌연변이가 존재할 때 유익하다) 반대의 효과가 있다. 상호 부호 인식에서, 두 개의 유익한 돌연변이는 함께 있을 때 해로운 영향을 미치며, 그 반대의 경우 해로운 돌연변이에 대해서도 마찬가지이다.
  • 고정: 대립 유전자의 여러 변형을 가진 개체군이 그 대립 유전자의 단일 변형만을 가진 개체군이 되는 과정이다.
  • 초변성자: 유기체에 유전적 돌연변이의 비율을 크게 증가시키는 표현형. 이 특성은 해로운 돌연변이를 축적하는 대가로 유익한 돌연변이를 발견할 가능성을 증가시킬 수 있다.
  • 주파수 종속 선택: 선택이 빈도에 따라 달라지는 경우, 유전자형 또는 표현형의 절대적 적합성은 모집단에서 차지하는 비율의 함수임을 의미한다. 음의 빈도 의존적 선택에서 유전자형의 절대적 적합성은 모집단에서 차지하는 비율이 증가함에 따라 감소한다. 양의 주파수 의존적 선택에서는 그 반대이다.
  • 퍼시스터 표현형: 퍼시스터 표현형을 가진 균주는 일시적으로 휴면 상태에 들어가 항생제에 내성이 있다. 이는 능동적으로 성장하는 세포가 표적 보호, 유출 또는 효소 분해를 통해 살상에 저항하는 다른 유형의 저항과는 대조적이다.
  • 포지티브 선택: 적응 선택에서 유전자 서열은 유전자 서열을 포함하는 유기체에 더 유리하도록 변화한다. 이는 DNA 복제에 내재한 오류로 인해 유전자에 돌연변이가 축적되지만 피트니스 이점으로 이어지지 않는 중립 드리프트와는 대조적이다.
  • 선택 항목을 정제: 선택을 정제할 때, 특정 위치에 대한 돌연변이의 해로운 영향은 시간이 지남에 따라 돌연변이의 축적에 저항하게 한다.
  • dN/dS 비율: 동의 돌연변이에 비해 비동의 돌연변이가 발생하는 상대적 비율. 1보다 큰 비율은 적응형 선택을 나타내고, 1보다 작은 비율은 순화된 선택을 나타내며, 1과 동일한 비율은 중립 드리프트를 나타냅니다.

 

상자 2

미생물의 유전적 변화를 이해하는 기술

  • 엠프리콘 시퀀싱: 미생물 게놈의 관심 영역이 PCR을 통해 증폭되고, 그 결과 DNA 조각이 시퀀싱 됩니다. 시퀀싱은 Sanger 시퀀싱과 같은 전통적인 방법 또는 차세대 시퀀싱과 같은 최신 기술을 통해 발생할 수 있습니다. 이 방법은 미생물 커뮤니티의 다양성을 깊이 샘플링할 수 있지만(시퀀스된 읽기 수까지, 종종 수백만 개) 특정 관심 영역으로 제한됩니다.
  • 전체 게놈 시퀀싱: 관심 있는 유기체의 전체 게놈은 대부분 높은 처리량의 염기서열을 통해 염기서열이 결정된다. 유기체가 실험실에서 배양 가능한지 아닌지에 따라 선택적 배양, 희석 제한 또는 형광 활성 세포 분류(FACS)를 통해 클론성으로 정제될 수 있다. 이 방법은 게놈 전체에서 돌연변이와 게놈 재배열을 감지할 수 있게 하지만, 대부분의 실험실에서 그 처리량은 실험당 수백 개의 게놈으로 제한된다.
  • 메타게놈 시퀀싱: 전체 미생물 집단의 유전 물질이 추출되고 배열된다. 이 접근법에서, DNA가 다른 종류의 유기체로부터 회복되는 상대적인 효율성은 매우 중요하다. 이 방법은 많은 다른 유기체에서 돌연변이를 한 번에 탐지할 수 있게 하지만 둘 이상의 읽기 길이로 분리된 돌연변이를 같은 균주로 그룹화하는 데 어려움이 있다.
  • 게놈 조립(Genome assembly): 원시 짧은 읽기 데이터가 읽기 간에 겹치는 부분을 찾아 더 긴 “콘티그”로 조립되는 과정. 종종 게놈의 반복 영역은 완전한 조립을 금지하지만, 때때로 게놈 “폐쇄”가 달성될 수 있다. 어셈블리 알고리듬은 지속해서 개선되고 있으며 어셈블리 품질을 향상하기 위해 기존의 짧은 읽기 시퀀스뿐만 아니라 새로운 긴 읽기 시퀀스에서 파생된 데이터를 점점 더 많이 사용할 수 있다. 전체 게놈은 SNP, 소인델, 플라스미드 획득/손실, 게놈의 대규모 재배열을 감지하는 데 사용될 수 있다.
  • 메타게놈 어셈블리: 이 과정은 종종 다양한 풍부함으로 데이터에 존재한다는 점을 제외하고는 개념적으로 게놈 조립과 유사하다. 메타게놈 조립은 게놈 조립보다 더 어려우며, 이 작업을 위한 알고리즘은 종종 풍부함과 시퀀스 구성 데이터를 사용하여 읽기 또는 콘티그를 풀로 “빈”하여 조립 과정을 단순화한다.
  • SNP 호출: 단일 돌연변이 또는 작은 인델이 시퀀싱 데이터로부터 추론되는 과정. 이 과정은 고품질 조립 게놈을 사용할 때 비교적 간단하다. SNP 호출은 짧은 시퀀싱 읽기에서도 수행될 수 있으며, 이를 통해 소수의 읽기에 존재하는 돌연변이를 탐지할 수 있다. 이러한 알고리듬은 시퀀스 품질 데이터를 사용하여 실제 변형과 시퀀스 오류를 분리하고 종종 결과 변형에 p 값을 할당한다. 관심 있는 샘플(즉, 단일 박테리아 게놈, 다배체 게놈 또는 미생물 커뮤니티)에 따라 변이체는 풍부함에 따라 필터링될 수 있다.
  • 기능 분류: 적응 실험에서 많은 수의 변형이 복구되는 경우가 많다. 분석을 자동화하기 위해 분류 알고리즘은 돌연변이를 알려진 유전자나 조절 요소에 매핑하고 이러한 유전자를 기능 범주(예: GO 또는 KEGG)에 매핑한다.
  • Gnotobiotic 동물 연구: Gnotobiotic 동물 연구는 실험 중 동물에 존재하는 미생물 종에 대한 완전한 통제를 가능하게 한다. 이 방법으로 동물들은 무균 환경에서 태어나고 자랍니다. 그들은 관심 있는 미생물에 노출될 때까지 미생물로부터 완전히 자유롭다. 이 기술은 살아있는 숙주의 맥락에서 미생물의 정의된 혼합물(즉, 배양물로부터) 또는 정의되지 않은 혼합물(예: 대변 샘플로부터)에 대한 실험을 수행할 수 있게 한다.

짧은 생성 시간 때문에, 미생물들은 빠르게 진화한다. 또한, 세균의 진화는 수평적(즉, 세대 내) 성분뿐만 아니라 실질적인 수직적(즉, 세대 간) 성분으로 구성될 수 있다. 체외 미생물의 진화에 대한 광범위하고 우아한 연구는 미생물 진화가 빠른 적응과 복제 간섭을 모두 특징으로 한다는 것을 입증했지만(Box 1)(Good et al., 2017, Maddamsetti et al., 2015, Tenaillon et al., 2016), 현장과 군집 맥락에서 숙주와 관련된 미생물의 진화를 조사하는 문헌은 더 희박하다.

그래서, 그것은 고려해야 한다: 미생물 집단은 숙주 고유의 방식으로 어느 정도 진화하는가? 비생체성분과 숙주의 식단에 대한 노출을 포함한 많은 요인은 각각의 개체에 특정한 돌연변이적 특징에서 나타나는 독특한 선택적 압력으로 모든 개체를 그들만의 서식지로 만들 가능성이 있다. 실제로, 최근의 두 연구는 피부와 내장의 인간 미생물 군집(Oh et al., 2016)이 변형 수준에서 매우 개별적으로 특이적이라는 것을 보여주었다. 이러한 변화는 시간이 지남에 따라 숙주 고유의 돌연변이 축적 또는 환경 미생물이 정착하는 숙주 고유의 선택(즉, 병목 현상)으로 인해 발생할 수 있다. 우리가 설명하는 연구는 이러한 선택적 모드를 뒷받침하는 강력한 증거를 제공한다.

이 리뷰에서, 우리는 세 가지 규모에 걸쳐 발생하는 인간 관련 미생물의 진화를 조사한다(그림 1). 유전자 변화의 첫 번째 척도는 유전자 수준에서의 진화를 수반하는데, 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP), 복사 수 변화 및 코드화되지 않은 영역 모두에서 개별 미생물 게놈 내의 전이 이벤트가 선택된다. 두 번째 척도는 미생물 집단 수준에서 발생하는 변화입니다. 이 규모에서 진화는 변환, 켤레 또는 파지 전달을 통한 수평적 유전자 전달(HGT)을 통해 커뮤니티 내의 여러 박테리아 균주에 걸쳐 일어난다(Gumpert et al., 2017). 세 번째 척도는 교차 생태계 교환으로, 마이크로바이옴은 다른 서식지로부터 유익하거나 해로운 기능을 암호화하는 새로운 유전적 내용을 획득할 수 있다. 이것은 외래 유기체와 그들의 메타게놈의 형태로 나타날 수 있으며, 숙주 외부의 환경으로부터 날아오르고 음식 소비나 여행과 같은 인간의 활동으로 잠재적으로 촉진된다. 중요한 것은 유전적 변화가 종종 여러 척도에 걸쳐 동시에 발생한다는 것을 보여준다는 것이다. 우리는 생체 내 숙주 관련 미생물 적응 패턴에 관한 최근 연구를 논의하기 위해 미생물 진화의 이 다중 스케일 프레임을 사용한다.

Figure 1 Scales of Microbial Evolution

(A) 척도 1: 단일 뉴클레오티드 다형성, 재배열 및 트랜스포존 매개 삽입을 통한 진화.
(B) 척도 2: 마이크로바이옴 내의 진화로, 전이, 접합 및 변형에 의해 매개되는 HGT를 포함한다.
(C) 척도 3: 미생물 집단 간의 진화는 유기체 전이에 의해 매개된다.

 

생체내 이종생물학에 대한 진화적 반응

인간 미생물은 항생제와 항진균제가 가장 확실한 외부의 작은 분자들에 많이 노출된다. 중금속과 같은 다른 화합물들은 숙주 생리학에 미치는 영향 외에도 감수성 및 병원성 미생물에 독특한 선택적 압력을 가한다. 흥미로운 최근 연구는 인간 미생물에 대한 이러한 이종 생물학의 진화적 영향을 밝혀내고 있다.

 

항생제 내성의 진화와 전이

점 돌연변이를 통한 항균제에 대한 내성은 배양 육수의 잘 혼합되고 영양분이 풍부하며 무균성 환경에서 수십 년 동안 연구됐다. 이러한 연구는 약물 내성에 이바지하는 진화 메커니즘에 대한 귀중한 통찰력을 제공했으며, 다른 곳에서도 우수하게 검토되었다(de Visser and Krug, 2014, Lukachišinova and Bollenbach, 2017). 복잡한 환경에서 항생제 내성과 경쟁적 적합성(Box 1) 사이의 균형이 더 뚜렷하게 나타날 수 있는 인간 또는 동물 숙주에서 발생하는 미생물 진화를 조사하는 연구는 상대적으로 적다. 최근 연구에서 대장균의 자연 격리가 스트렙토마이신 처리 생쥐의 내장에서 1년 이상 경과되었다(Lescat et al., 2017). 흥미롭게도, 이 변종은 체외보다 생체 내에서 더 낮은 진화율을 보였고, 잠재적으로 토착 서식지에서 전달되는 것을 반영했다. 그런데도, 리보솜 성숙에 관여하는 두 개의 유전자에서 결실이 회복되었다: rluD와 gidB. 이러한 유전자의 불활성화는 이러한 자연 격리에서 스트렙토마이신 내성 증가에 기여했다. 특히 저자들은 항생제 내성에 대한 체외 선택에서 일반적인 표적인 글로벌 조절기 rpoB의 돌연변이를 회복하지 못했다. 이는 이러한 돌연변이가 내장의 전반적인 적합성에 해로울 수 있으며 항생제 진화 궤적에 대한 정확한 그림을 얻으려면 관심 신체 부위를 가깝게 모방하는 환경에서 선택 실험을 수행해야 함을 시사한다.

항생제 내성을 향한 진화에 대한 대부분의 생체 내 연구는 두 번째 유전적 변화, 즉 장내 미생물 사이의 항생제 내성의 수평적 전이에 초점을 맞추고 있다. 최근에, 전체 게놈 서열 분석은 치료 과정에서 내장 박테리아 간의 저항 유전자 공유를 밝혀냈다. 아목시실린, 암피실린 및 트리메토프림을 투여한 신생아에서 대장균 분리 서열 분석 결과, 치료 과정에서 내성 균주에서 감수성 균주로의 플라스미드를 포함하는 항생제 내성 유전자(ARG)의 접합을 통한 균주 간 이동이 밝혀졌다(Karami et al., 2007, Porse et al., 2017). 항생제에 대한 내성균주의 노출은 또한 베타-락타마제를 구동하는 프로모터의 돌연변이로 선택되어 내성 유전자의 발현 증가와 높은 수준의 내성을 초래했다(Karami et al., 2007). 플라스미드 조립 도구를 확장함으로써 가능해진 플라스미드는 최근 몇 년 동안 카바페네마제 함유 클레비엘라 폐렴 환자를 포함한 연구에서 예시된 것처럼 생체 내 높은 가소성을 나타내는 것으로 나타났다(Conlan et al., 2016). 한 환자에서 주요 혈통은 여러 개의 잡종 플라스미드를 형성하기 위해 복잡한 재배열을 거친 플라스미드를 포함했다. 다른 환자에서는 각각 다른 플라스미드 세트(때로는 중복됨)를 가진 여러 개의 공동 지배적인 혈통이 존재했다. 플라스미드 재배열이 장내에 다른 미생물의 존재를 필요로 하는지 아니면 균주 내에서 발생할 수 있는지는 불분명하다.

별도의 연구에서 항생제 내성 플라스미드를 보유한 슈도모나스 모라비엔시스는 항생제 선택 하에 1,000세대 동안 진화되었다. 공존하는 천연 플라스미드로부터의 전위를 통해 플라스미드에 의한 독소-항티톡신 시스템의 획득은 지속성과 숙주 범위를 확장시켰다(Loftie-Eaton et al., 2016). HGT 그 자체는 아니지만, 플라스미드 사이의 세포 내 유전자 전달의 예는 특히 플라스미드가 숙주에게 유익한 유전자를 운반하는 경우, 박테리아와 그들이 품고 있는 플라스미드 사이의 공진화로서 HGT에 대한 우리의 이해를 틀로 만든다.

마찬가지로, 전이를 통한 프로파지 형태의 새로운 유전 물질의 획득은 피트니스 개선에 기여하는 것으로 나타났다. 최근 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)에서 파지 입자가 ARG를 포함한 게놈 DNA를 저주파로 포획할 수 있어 다른 세포로의 전이가 가능하다는 것이 입증되었다(Haaber et al., 2016). 대장균과 살모넬라 균주에서도 ARG의 파지 매개 전이가 보고되었지만, 이것이 실험실 외부의 ARG 전파에 기여하는 정도는 불분명하다(Colavecchio et al., 2017). 또한, 파지는 간접적으로 항생제 내성에 기여할 수 있는데, 예를 들어, 프로파지가 유도되었을 때 일부 용원성 종에서 바이오필름 형성을 향상시키는 것이다(Bondy-Denomy and Davidson, 2014, Nanda et al., 2015).

미생물 집단에서 ARG 교환이 널리 보급되고, 집단 간 미생물이 전이될 가능성이 크기 때문에 어떤 서식지가 인간에게 전이되어 건강에 위협이 될 가능성이 큰 저항 유전자의 ‘저수지’ 역할을 할 가능성이 큰지 묻는 것은 당연하다. 기존 데이터 세트와 새로운 데이터 세트 모두에서 메타게놈 분석을 적용하여 이동 가능한 저항의 광범위한 특성과 기원을 밝혔다(Adu-Oppong et al., 2017, Crofts et al., 2017). 서열화된 게놈의 분석은 식품과 농업 관련 유기체가 내장 코멘셜을 가진 ARG의 HGT에 주요 참여자임을 보여주었다(Smillie et al., 2011). 최근 저소득 농촌 및 도시 주변 환경의 레지스트옴(상자 1)의 기능적 특성 분석 결과 닭장과 하수 처리장이 ARG 농축 및 인간과 환경 마이크로바이옴 간 전달의 핫스팟 역할을 하는 것으로 나타났다. 저자들은 또한 다중 유전적 맥락에서 발생할 가능성이 크고 동원 위험이 큰 핵심 ARG를 식별했다(Pehrsson et al., 2016). 병원내 감염에서 잠재적인 역할로 주목할 만한 것은 병원 마이크로바이옴이며, 이는 저항 유전자의 저장고로 밝혀졌다(Lax et al., 2017, Potter et al., 2016). 이러한 분석은 ARG 보급에 대한 분자 감시를 개선하기 위해 전 세계의 인간 상식, 환경 및 병원체가 지배하는 마이크로바이옴 사이의 ARG 전달 속도와 유형에 대한 포괄적인 측정이 시급하다는 것을 나타낸다.

이러한 연구는 균주 간 저항 유전자 전달로 이어지는 유전적 사건의 순서를 설명하기 위해 생물정보학 도구의 고해상도 샘플링 및 최적화의 필요성을 나타낸다. 또한, 메타게노믹스에 대한 현재의 산탄총 접근법은 특정 미생물 계통과 관련된 유전적 변화를 드러내기에 적합하지 않으며, 미생물 공동체의 맥락에서 그러한 질문에 대답할 수 있으려면 기술적, 계산적, 개념적 발전이 필요하다. 향후 연구는 항생제 노출이 있거나 없는 약물 내성 플라스미드의 획득에 대응하여 염색체 수준에서 발생하는 적응을 더욱 특성화할 수 있다.

 

항진균제에 대응한 진화와 HGT

세균은 생체 내 진화 연구에서 대부분의 관심을 받아왔지만, 균류와 병원성 균류도 내장에서 중요한 역할을 하며 의심할 여지 없이 그러한 맥락에서 선택적 압력에 반응하여 진화한다. 실제로, Candida albicans는 플루코나졸 치료 동안 다양한 돌연변이 배열을 축적하는 것으로 나타났다(Ford et al., 2015). 균류의 다중 선형 염색체와 다배체를 포함한 다양한 게놈 구조는 추가적인 진화 모드를 보여준다. 이성질체 소실 현상은 세균에서 관찰되지 않는 메커니즘인 플루코나졸에 대한 내성을 획득하는 데 중요한 역할을 한다. 또한, 폴리플로이디는 유해한 돌연변이로부터 유기체를 완충하고 결과적으로 더 넓은 서열 공간의 진화적 탐구를 가능하게 하며, 잠재적으로 이 연구에서 관찰된 많은 수의 SNP에 이바지하는 것으로 나타났다. 마지막으로, 세균의 대규모 유전자 삭제 또는 복제 사건과 유사한 메커니즘인 신장(큰 염색체 세그먼트의 손실 및 추가)도 플루코나졸 내성에 기여한다. 균류는 최근 다른 균류(Fitzpatrick, 2012)와 박테리아(Bruto et al., 2014) 모두에서 HGT에 참여하는 것으로 나타났지만, 생체 내에서 작동하는 메커니즘은 완전히 설명되지 않았다. 말벌의 내장에서 효모 포자극이 강화되는 것으로 나타났기 때문에 짝짓기도 작용할 수 있다(Stefanini et al., 2016). 이러한 과정들은 장내 곰팡이가 박테리아 외에도 진화의 두 번째와 세 번째 척도인 수평적 유전자 전달과 교차 생태계 유전자 교환에서 중요한 역할을 할 수 있음을 나타낸다.

 

중금속 노출에 대응한 진화

중금속 노출은 공통 박테리아에 대해 상당한 선택적 압력을 가할 수 있다. 최근, 소의 성장 촉진을 위한 기술인 구리 보충제가 소의 내장에 있는 엔테로코커스 분변에서 구리 내성의 유병률 증가를 선택하는 것으로 나타났다(Amachawadi et al., 2013). 이 사실만으로도 놀라운 일은 아니지만, 구리 저항성 유전자(tcrB)가 마크롤라이드 및 테트라사이클린 저항성에 대한 저항성 유전자를 가진 플라스미드에 운반된다는 것도 발견되었다. 저자들은 이어서 이러한 다중 약물 및 구리 내성 표현형이 켤레 분석 중에 공동 전이된다는 것을 보여주었다. 단일 플라스미드에서 금속 및 항생제 내성의 동시 발생은 다른 내장 환경(Bednorz et al., 2013, Petrovska et al., 2016, Summers et al., 1993)에서 관찰되었으며, 생태계 사이를 통과하는 유기체(예: 농업 및 식품 소비 네트워크를 통해)의 경우 하나의 하비에서 경험되는 선택적 압력을 나타내고, 공존하지만 서식지 전반에 걸쳐 뚜렷한 유전 물질의 존재와 전파를 초래할 수 있으며, 두 번째와 세 번째 척도 모두에서 유전적 변화의 조합이다.

 

숙주 식에 대한 생체 내 진화적 반응

특히 위장관에 있는 많은 미생물은 숙주의 식이 물질을 영양 공급원으로 사용한다. 따라서, 숙주와 관련된 미생물들이 숙주의 독특한 식이 조건에 적응하는 것은 놀라운 일이 아니다. 식이 개입에 따른 변형률 변화를 조사하는 많은 연구가 수행되었지만(Albenberg and Wu, 2014, David et al., 2014, Sonnenburg and Beckhed, 2016, Wu et al., 2017), 생체 내 노출 중에 발생하는 돌연변이 또는 게놈 재배열을 조사한 연구는 거의 없었다. 이것은 식단에 의해 부과되는 선택적 압력이 이종 생물학에 따라 부과되는 선택적 압력보다 더 약하고 장기간에 걸쳐 부과되기 때문일 수 있다. 그런데도, 개체군에 걸친 미생물 다양성에 대한 몇 가지 흥미로운 회고적 분석은 인간의 내장 미생물을 전문적인 식단에 적응시키는 유전 정보의 역사적 이전을 보여주었다. 한 획기적인 연구는 해초가 주요 식이 성분인 일본 개체의 장내 마이크로바이옴에서 해양 박테로이데스에서 장내 박테로이데스 종으로의 포르피라나아제(김과 같은 홍조류에서 발견되는 탄수화물인 포르피린을 분해하는 효소)의 전이를 보여주었다(Heemann et al., 2010). 이러한 효소는 서양 피험자의 내장 마이크로바이옴에서 관찰되지 않았다. 장내 마이크로바이옴에 새로운 기능을 추가한 것은 두 번째와 세 번째 스케일에 걸친 유전적 변화의 조합을 예시하며, 생태계 간에 외래 유기체의 형태로 새로운 기능을 도입하고 이후 HGT를 통해 네이티브 커멘셜로 이전한다. 또 다른 연구에서는 피지인 개인의 내장에 존재하는 이동성 글리코실 가수분해효소가 미국인의 내장에 존재하는 가수분해효소와 구별되었으며, 내장 마이크로바이옴이 지역별 식사 압력에 반응하여 유전자를 공유하고 진화할 수 있다는 생각을 뒷받침했다(Brito et al., 2016). 흥미롭게도, 식단은 고지방 식단을 가진 쥐에서 특정 플라스미드의 이동 속도에 영향을 미치며, 더욱 전통적인 쥐 차우 식단보다 플라스미드 이동 속도를 감소시키는 것으로 나타났다(Tuohy et al., 2002). 발효식품은 또한 무균 생쥐에서 트랜스공역자의 밀도에 영향을 미치는 것으로 나타났으나, 이러한 영향이 트랜스공역자의 성장률 증가에 의한 것인지, 동원률 자체의 증가에 의한 것인지는 알려지지 않았다(Duval-Iflah et al., 1998). HGT의 용량은 강제 HGT 실험에서도 종합적으로 탐구될 수 있는데, 여기서 한 미생물의 유전자가 복제 벡터에서 다른 미생물로 일괄적으로 전달되고 마우스 내장을 통과하여 더 적합한 형질을 선택한다. 이러한 전략을 사용하여, 최근에 타이오타마이크론으로부터 탄수화물 활용 효소를 획득하는 것이 무균 생쥐 내장에서 대장균의 실험실 균주에 대한 적합성 이점을 제공한다는 것이 밝혀졌다(Yaung et al., 2015). 전체 내장 메타게놈을 샘플링할 수 있을 때(Gibson et al., 2014) 보다 현실적인 내장 맥락에서 어떤 기능이 대장균(및 다른 내장 미생물)에게 선택적 이점을 부여하는지 결정하는 것은 흥미로울 것이다. 이는 내장의 HGT에 대한 광범위한 위험 평가를 제공할 것이기 때문이다.

 

미생물 집단의 경쟁에 대한 진화적 반응

인간과 관련된 미생물은 신체 부위와 숙주의 건강 또는 질병의 맥락에서 다양한 선택적 압력과 싸운다(그림 2). 이러한 도전적이고 시공간적으로 동적인 환경은 미생물 경쟁으로 이어지고 생태학적으로 안정적인 세균 공동체조차 진화적으로 안정적이지 않을 수 있도록 마이크로바이옴의 대립형질 구성에서 진행 중인 전환을 지원한다. 이러한 특성의 예로는 다른 하위 집단이 차지하도록 진화할 수 있는 새로운 틈새 생성으로 이어지는 한 하위 집단의 대사 적응이 포함된다(Herron and Doebeli, 2013). 장내 세균 밀도가 높으면 공국재 종에 의해 생성된 대사물을 광범위하게 교차 공급할 수 있다. 이러한 대사물을 활용할 수 있는 능력은 각 세균 종의 대사 프로파일이 커뮤니티의 나머지 종에 의해 주도될 수 있도록 선택적 이점을 제공한다(Fischbach and Sonnenburg, 2011).

그림 2 미생물 진화에 영향을 미치는 인체의 특징
미생물 진화를 지배하는 선택적 압력은 종종 미생물이 발생하는 서식지의 고유한 특징에 의해 결정되는데, 여기에는 영양 공급원, 미생물 밀도, 희석 속도, 공간 배치 등이 포함된다.

블랙 퀸 가설에 따라 설명된 극단적인 경우(박스 1), 다른 박테리아에 의해 생성된 단백질 분해효소 또는 철-켈레이팅 사이드로포어와 같은 필요한 분비 분자를 이용하여 “부정행위”의 대사적 이점은 커뮤니티의 한 구성원을 제외한 모든 구성원에 의해 이러한 공공재를 생산하는 능력을 잃게 할 수 있다. 경쟁사에 대한 다른 이점에도 불구하고 자체 소멸을 피하고자 생산을 계속한다(Morris, 2015). 반대로, 일부 미생물은 그들의 비밀 공공재를 사유화하기 위해 진화할 수 있다. 예를 들어, P. aeruginosa는 “cheater” 균주가 존재하는 상태에서 진화했을 때 사이드로포어 생산을 줄이고 철 가용성을 높이기 위한 대체 화합물 생산을 증가시키는 것으로 나타났다(O’Brien et al., 2017). 경쟁 공동체의 대립 유전자 구성에서 진행 중인 전이의 개념적 예는 그림 3A에 설명되어 있으며, 여기서 민감한 변종에 치명적인 화합물을 생산할 수 있는 킬러 종은 킬러 유전자의 검출 빈도로 측정되어 풍부하게 증가한다. 결과적으로, 돌연변이 사건이 살인자 화합물을 분해할 수 있는 내성적인 혈통이나 심지어 혈통을 낳는 동안 민감한 종들은 풍부하게 감소한다. 이러한 계통들이 풍부하게 증가함에 따라, 킬러 화합물을 생산하는 건강상의 이점은 대사 비용이 초과할 때까지 감소한다. 결국, 돌연변이 사건은 한때 민감했던 계통의 저항이나 분해자 표현형을 극복한 진화된 킬러 계통을 발생시킬 수 있다. 붉은 여왕 가설(상자 1)에 따르면, 전형적으로 기생 관계에 적용되지만, 경쟁 관계에도 적용 가능하며, 한 종에 대한 적응은 경쟁종에 대한 적응을 해야 할 수 있으며, 결과적으로 진화적 군비 경쟁을 초래할 수 있다.

그림 3 공동 지역화 및 경쟁 계통의 진화적 역학
(A) 항생제 생성, 민감, 내성 또는 분해 미생물 표현형과 관련된 적응 역학의 예. 억제 상호 작용이 있는 계통 또는 종 간의 공진화 군비 경쟁의 역학은 피트니스 이점과 피트니스 비용의 주기와 진화된 표현형을 가진 새로운 계통의 출현에 의해 주도된다.
(B) 왼쪽: 진화의 고전적인 지배적인 혈통 모델입니다. 병목 현상이 하드 스위프로 이어져 대립 유전자 고정을 초래할 때까지 중립 변동이 누적됩니다. 새로운 지배적인 혈통이 확립되고(검은 선), 덜 적합한 혈통이 소멸된다(회색 선). 배경색은 특정 계통의 상대적 풍부함을 나타낸다. 맞습니다. 진화의 클론 간섭 모델입니다. 적응형 돌연변이와 다형성 돌연변이는 동시에 발생하며, 계통은 장기간에 걸쳐 경쟁하고 공존한다.

박테리아 관계는 종 간뿐만 아니라 종 내에서도 역동적이며, 계통이 경쟁적으로 공존하기 때문이다. 이론적이고 통제된 체외 실험은 큰 무성 인구의 적응 역학의 주요 요인으로 클론 간섭을 뒷받침했다(그림 3B)(Good et al., 2012, Herron and Doebeli, 2013, Woods et al., 2011). 예를 들어, 체외에서 대식세포에 노출되는 동안 대장균의 실험적 진화는 특히 전자전달계와 관련된 유전자에서 기능적 병렬화(Box 1)를 초래했다(Ramiro et al., 2016). 이러한 적응된 클론은 대식세포 내부에서 적합성 이점을 가지고 있었으며, 많은 유출 펌프가 의존하는 내막에 걸쳐 감소된 양성자-운동력에 의해 매개되는 테트라사이클린과 같은 다른 항생제에 대한 부차적 민감성과 함께 아미노글리코사이드 내성을 증가시켰다. 따라서 실험 진화 실험은 유전적 수준에서 숙주 내 적합성에 중요한 특성을 밝히고 스트레스를 받는 박테리아 집단에 의해 나타나는 적응 역학을 자세히 설명할 수 있다.

그러나 최근의 연구는 생체 내에서 계통 역학을 설명하는 것의 중요성을 강조했다. 예를 들어, 건강한 유아의 대변에서 샘플로 추출한 3개의 대장균 계통 사이의 플라스미드 전이를 보여주는 연구에서(Gumpert et al., 2017) 체내에서 농축된 돌연변이는 체외에서 피트니스 비용을 보였다. 따라서 유전 정보는 명백한 섭동이 없는 경우에도 유동적이며, 시험관 내 종 내 경쟁만으로는 동일한 종의 다른 계통의 상대적 풍부함을 설명할 수 없다. 이는 생리학적으로 관련된 환경에서 코멘셜 및 프로바이오틱스를 포함한 인간 관련 미생물의 적응 및 혈통 진행을 특성화할 필요성을 강조한다(Durrer et al., 2017, Hudson et al., 2014, Hwang et al., 2017).

 

장내 세균군의 진화

생쥐 내장에서 대장균의 적응 연구에서, YFP와 CFP 태그 부착 대장균은 스트렙토마이신 처리 생쥐에 투여하고 24일에 걸쳐 수집되었으며, 탄수화물 대사와 관련된 적응 돌연변이의 빠른 소프트 스위프(Box 1)로 클론 간섭에 대한 진화 역학 진단을 보여주었으며, 평균 15%와 리치(reachi)의 효과가 컸다. 최대 30%의 피트니스 이점을 제공합니다(Barroso-Batista et al., 2014). 고립된 클론의 전체 게놈 염기서열은 오페론과 유전자 수준에서 진화의 병렬성을 보여주었는데, 모든 클론은 대장균에 대한 억제력이 있고 쥐의 내장에서 자주 발생할 가능성이 있는 갈락티톨 대사에 관련된 가토페론(gat-음성 표현형)에서 불활성화 돌연변이를 보였다. 다수의 클론은 srIR 억제기에서 소르비톨의 대사 능력을 향상한 돌연변이를 가지고 있었고, 혐기성 호흡에 관여하는 막 전달체인 dcuB와 focA, 그리고 아스파르트산의 아스파라긴으로의 전환을 촉매하는 asnA에서 있었다. 흥미롭게도, srIR 및 dcuB 또는 srIR 및 focA에서 추가적인 돌연변이가 있는 gat-음성이지만 dcuB 및 focA가 함께 발생한 적은 없는 삼중 돌연변이는 낮은 비율(6%)로 발생했다. dcuB와 focA는 유사한 기능을 수행하기 때문에, 이는 적응에서 인식(Box 1)의 역할을 시사한다. 대장균의 초기 적응 단계는 유전자 불활성화 또는 변조를 초래하는 삽입 요소(그 중 절반은 조절 영역에서 발생)와 높은 수준의 병렬성 및 클론 간섭으로 특징지어진다. 개트 음성 표현형의 고정 시간 척도(상자 1)는 가비지 후 2일 이내였다. 저자들은 실험 내내 다형성이 높게 유지되는 돌연변이 한계의 증거를 찾지 못했고, 초변성자(상자 1) 균주의 출현을 발견하지 못했으며, 적응된 격리자의 개선된 적합성이 경쟁 실험에서 초기 주파수와 무관하다는 것을 발견했으며, 주파수 의존적 선택(상자)에 대한 역할이 없음을 시사했다(상자 1) 이 경우에는.

위에서 설명한 스트렙토마이신 처리 생쥐에서 대장균의 1년 동안 생체 내 진화 연구(~6,500세대)에서 유사한 선택 징후가 관찰되었다(Lescat et al., 2017). 유전자 불활성화 및 유전자 및 경로 수준 모두에서 계통 간 적응의 병렬화를 위한 강력한 선택(예: 갈락토네이트 오페론, 리보솜 성숙 유전자)이 보고되었다. 돌연변이의 56%는 적어도 두 계통의 대장균에 의해 공유되었다. 저자들은 또한 리보솜 성숙에 관여하는 두 유전자 사이의 인식을 보고했다. 단일 박테리아 종을 사용한 이러한 통제된 진화 실험에서 적응은 첫 번째 척도에 포함된 유형에 의해 지배되었다: 유전자의 다형성과 박테리아 복제를 통해 수직으로 전달되는 오페론 수준.

 

피부 박테리아 집단의 진화

적은 수의 연구들이 그러한 해상도에서 피부 미생물 구성원들의 숙주 내 진화를 설명했는데, 이는 유전자 배열 결정의 기술적 개선이 도움이 되고 있음에도 불구하고 낮은 농도의 환경을 샘플링하는 것의 어려움 때문일 수 있다. 한 연구에서 13명의 무증상 보균자의 비강에서 분리된 131개의 황색포도상구균이 염기서열을 분석했다. 숙주와 관련된 개체군이 각각 단일 식민지 사건에서 파생되었음을 시사하는 증거와 함께, 숙주 내에서보다 숙주 간에 유전적 변동성이 더 컸다(Golubchik et al., 2013). 중요한 것은 기존 시퀀스 타이핑에 사용되는 다중 초점 시퀀스 타이핑 위치에서 변형 변화가 감지되지 않아 계통 추적에서 전체 게놈 시퀀싱 접근법을 사용하는 것의 중요성을 강조했다는 것이다. 내장에 초점을 맞춘 연구는 적응 진화의 우세를 보고했지만, 이 피부 연구에서 피부 상식에서의 적응 진화는 드물다는 결론이 나왔다. 표면에 고정된 단백질과 엔테로톡신을 코드하는 유전자에서만 검출되었으며, 이는 절대 크기의 큰 변동을 특징으로 하는 독특한 모집단 역학에 기인할 수 있으며, 이는 클리어런스 및 재팽창 기간을 나타낸다. 또 다른 연구는 피부 부위 패널을 세로 방향으로 조사하여 다가성 프로피오니박테리움 아크네스와 S. 표피아미드 개체군에서 개인 관련 SNP 서명의 장기적 안정성에 대한 증거를 발견했다. 이 연구는 KEG 주석을 사용하여 P. acnesones보다 S. 표피류 개체군의 기능적 변화가 더 컸으며, 이는 전자가 보여준 더 넓은 틈새 범위 때문일 수 있다(Oh et al., 2014, Oh et al., 2016). 피부 마이크로바이옴은 국소 선택 압력의 큰 차이, 낮은 생물 다양성, 하위 집단의 구획화, 표본 추출의 용이성(낮은 풍부함에도 불구하고), 그리고 독특하게 외부 세계와의 직접적인 인터페이스로 인해 숙주 내 진화의 미래 연구에 흥미로운 분야이다.

 

감염 중의 병원체 진화

생체 내 병원성 적응에 대한 관찰 연구는 만성 감염에 대한 질문에 의해 지배되며, 이를 통해 복제와 관련된 고립체를 세로로 비교할 수 있다. 이것들은 외래 미생물에 의한 식민지화를 통해 교란된 마이크로바이옴에 새로운 유전 정보를 추가하는 것을 포함하는 유전자 변화의 세 번째 척도의 이상적인 예이다. 게다가, 침입하는 미생물들은 유전적 변화의 첫 번째 규모에서 그들의 새로운 환경에 적응한다. 낭포성 섬유증(CF) 환자로부터 수백 개의 Burkholderia dolosa 격리자의 전체 게놈 서열 분석은 비병원성 균주의 적응을 탐구하는 연구에서 보듯이 높은 수준의 다형성과 병렬성을 보였다(Lieberman et al., 2014). 환자 내에서 여러 계통이 검출되었지만, 이 계통들은 외막 합성, 퀴놀론 내성, 철 청소 및 리포 다당류 수송에 관련된 유전자를 포함하여 적응 진화하에 있는 것으로 결정된 유전자에서 동의어가 아닌 다형성의 풍부함을 공유했다. 이러한 데이터는 복제 간섭 및 숙주 내 지속적인 게놈 다양성의 존재를 지원하고 감염의 지배적인 계통 모델을 거부한다. 또한, 데이터는 병원체가 생체 내에서 경험한 선택적 압력의 기록을 제공하기 때문에 단일 클론 시퀀싱의 유용성을 입증한다(Lieberman et al., 2014). 비병원성의 생체 내 적응 연구와 달리, 항생제 내성 및 퍼시스터 표현형(Box 1)의 발달과 관련된 초변분자 분리막의 출현이 여기에 보고된다(Jolivet-Gougen et al., 2011, Macia et al., 2011). 별도의 연구에서, 10명의 CF 환자로부터 91명의 Stenotropomonas maltophilia 격리자들이 서열 분석되었고, 3개의 주요 계통에 걸쳐 20개의 다른 서열 유형과 계통 내 지속적인 다형성 이질성을 식별했다(Esposito et al., 2017). 악성 분리균은 돌연변이율이 증가하는 유의한 경향을 보였으며, 이러한 강력한 돌연변이체는 더 큰 항생제 내성과 유의한 관련이 있었다.

또 다른 연구에서는 재발이 모집단의 일부에서만 발생하는 재발성 진균(Cryptococcus spp.) 감염을 가진 18명의 남아프리카 환자의 뇌척수액에서 일련의 분리를 분석하여 재발을 결정하는 적응형 돌연변이가 존재하는지 조사했다(Chen et al., 2017). 재발 감염의 89%는 초기 감염과 동일한 유전자형의 분리에 의해 발생했으며, 이는 퍼시스터 표현형을 나타낸다. C. neoformans var. grubii-coding 영역에서 검출된 29개 SNP 중 3분의 2는 19개 유전자에 걸쳐 분포된 비동의적 돌연변이였으며, 두 번째 재발 샘플을 가진 환자의 경우 첫 번째 재발 격리자와 두 번째 재발 격리자 사이에 SNP의 50%만이 유지되어 감염 동안 많은 비율의 대립 유전자가 고정되지 않은 상태로 남아 있음을 보여주었다. 양성 선택(Box 1)을 받은 유전자에는 독성과 플루코나졸 내성에 관련된 유전자가 포함되었다. 저자들은 질병 결과를 결정하는 데 있어 인간 중추 신경계에 크립토코커스의 미세 진화의 중요성을 주장한다.

 

서식지 간 마이크로바이옴 교환

DNA의 하위 유전체 영역이 개별 미생물 간에 공유되기 때문에 전체 게놈 또는 게놈 모음이 마이크로바이옴 간에 공유될 수 있으며, 이는 세 번째 유전자 변화의 특징이다. 병원성과 식민지화는 새로운 숙주 틈새를 이용하는 단일 게놈의 잘 알려진 예이지만, 다중 게놈 전달을 지배하는 규칙과 과정은 이제 막 설명되기 시작하고 있다.

마이크로바이옴 전이의 가장 명확한 예 중 일부는 구별 가능한 미생물 군집을 가진 공생쥐를 통해 제공되었다. 영양실조 또는 건강한 말라위 어린이의 마이크로바이옴을 포함하는 공동주택 쥐는 건강한 개체의 미생물이 “건강하지 않은” 마이크로바이옴을 포함하는 쥐에게 생식적으로 전달되었지만, 그 반대는 아니라는 것을 밝혀냈고, 이러한 전달은 건강하지 않은 마이크로바이옴에 의해 야기된 스턴트를 개선시켰다(Blanton et al., 2016). “비만” 또는 “희박한” 마이크로바이옴을 포함하는 공동 주택 마우스를 사용한 연구는 살코기 마이크로바이옴의 구성원이 비만 마이크로바이옴을 포함하는 마우스로 확장되어 체중 증가를 감소시킨다는 것을 보여주었다. 생쥐에게 고지방, 저과일/채소 식단을 먹이면, 이러한 식민지화 패턴이 역전되어(Ridaura et al., 2013), 비만 및 마른 마이크로바이옴이 원래 식단에 적응함을 나타낸다.

메타게놈이 기원 맥락에서 “가장 적합하다”는 생각의 반례로서, 다른 내장 환경의 박테리아가 존재하는 경우에도 토양 박테리아가 생쥐 내장을 지배할 수 있다는 것이 코하우징 실험을 사용하여 입증되었다(Seedorf et al., 2014). 이러한 연구는 미생물 군집화의 결정 요인이 여전히 대부분 알려지지 않았으며 향후 조사의 결실 있는 영역임을 보여준다.

아마도 임상적으로 가장 관련이 있는 마이크로바이옴 전이의 예는 보통 비사회적으로 획득되는 클로스트리디움 디피실 감염(CDI)을 포함하며, 이는 연간 ~50만 명의 감염을 유발하는 것으로 추정되며, 그 중 15% 이상이 재발한다(Vindigni and Surawicz, 2015). 분변 마이크로바이오타 이식(FMT)은 마이크로바이옴의 콜로니제이션 저항성을 회복하는 것을 목표로 하는 재발 CDI에 대한 유망한 치료법이다. 무작위 대조 실험은 건강한 기증자로부터 1-2개의 FMT를 받은 환자의 94%에서 반복 CDI의 해결책을 입증했으며(van Noode et al., 2013), 기타 연구에서도 유사한 성공을 보였다(Brandt et al., 2012, Ray et al., 2014, Rohlke et al., 2010, Youngster et al., 2014). FMT 이후의 마이크로바이옴은 C. 디피실을 대체하기 때문에 더 잘 적응하는 것으로 간주될 수 있으며, 반복되는 CDI와 달리 숙주의 장기적인 식민지화가 지속될 수 있다. 수용자의 내장 마이크로바이옴은 높은 충실도로 기증자의 프로파일과 일치하도록 전환되기 때문에, 높은 수준의 대인관계 변화에도 불구하고, 인간의 내장 생태계를 특징짓는 선택적 압력의 핵심 프로파일이 존재하는 것으로 보인다. 이러한 선택적 압력의 정량적 특성화는 마이크로바이옴 지향 및 파생 치료 분야에서 중요한 미래 과제가 될 것이다.

 

결론과 미래 전망

요약하면, 다양한 인체 부위의 세균 군집화는 희귀 대립 유전자 고정을 가진 모집단 내에서 지속적인 클론 간섭과 유전자와 오페론 수준의 계통 간 적응적 병렬성을 특징으로 한다. 이러한 적응은 미생물에 대한 탄소 공급원 활용과 관련된 유전자 또는 병원체에 대한 독성 유전자에서 풍부한 것으로 보이며, 병원체에서 종종 초 돌연변이 표현형이 확인되는 반면, 그들은 (아마도 항생제 치료에 대한 반응으로) 공통적으로 존재하지 않는다. 종종 이러한 적응은 문제의 미생물이 숙주 내에서 마주치는 선택적 압력에 대한 시간적 기록을 제공한다. 병원균은 명백한 임상적 관련성을 가지고 있지만, 추가적인 연구는 감염에 대응하는 마이크로바이옴의 다른 구성원의 적응을 설명할 수 있으며, 이는 만성 염증성 질병 결과를 알려줄 수 있다. 또한, 대부분의 혈통 추적 연구는 게놈 조절 영역에서의 적응과 그 영향에 대한 분석이 부족하다. 미래에는 이러한 연구가 전사적 분석으로 보완될 수 있다.

우리가 생물학적 전달과 마이크로바이옴의 조절을 위한 프로바이오틱스를 설계함에 따라, 건강 또는 질병의 맥락에서 장내 프로바이오틱스의 진화 위험을 평가하기 위해 더 많은 작업이 수행되어야 한다. 마찬가지로, 손상되지 않았거나 부분적인 마이크로바이옴의 전달은 치료 가능성을 보여주기 때문에, 새로운 숙주의 질병 상태에 대한 순수 마이크로바이옴의 진화적 반응을 탐구해야 한다. 현재의 기술적 과제에는 상주 균주의 진화와 관련 균주의 침입 사이의 구별과 숙주와 관련된 미생물 집단에서 밀접하게 관련된 균주의 해결이 포함된다. 최근의 기술 및 계산 개선으로 이러한 과제를 해결하는 데 더 가까워졌고 다른 곳에서 검토되었다(Brito and Alm, 2016, Lindgreen 등, 2016, van Dijk 등, 2014). 특히, 메타게놈으로부터 직접 게놈을 조립하는 것은 단독 시퀀싱을 사용하여 변형 수준 변동의 식별을 용이하게 하는 유망한 방법이다(그림 4A)(Sczyrba et al., 2017). 최근 많은 도구들이 메타게놈 조립 능력을 향상시켰다(Boisvert et al., 2010, Burton et al., 2014, Chikhi and Rizk, 2013, Gao et al., 2011, Li et al., 2016, Nurk et al., 2017, Om et al., 2017). 또한, 다중 배양 조건을 질량 분석 또는 시퀀싱 기반 식별과 쌍을 이루는 배양 기술의 발전으로 전통적으로 접근하기 어려운 미생물 구성원의 격리가 가능해졌다(그림 4B). (Browne et al., 2016, Lagier et al., 2016, Lau et al., 2016). 마지막으로, 단일 세포 시퀀싱은 배양에 의해 부과되는 한계를 우회하고 지역사회 내에서 미생물 적응을 식별하는 데 필요한 분해능을 제공한다(그림 4C)(Gawad et al., 2016). 흥미로운 미래 전망은 질병의 맥락에서 환자 결과에 대한 변형 수준 변동의 개선된 상관관계이며, 이는 보다 개인화된 치료 전략을 가능하게 할 수 있다. 이를 위해서는 숙주 내 결정적 미생물의 복잡한 진화 역학을 이해하는 데 더 많은 투자가 필요하다.

그림 4 현장에서 숙주 관련 미생물의 진화를 연구하는 미래 방향
(A–C) 공동체 내의 개별 미생물의 진화를 연구하는 근본적인 과제는 시간이 지남에 따라 다형성을 특정 계통과 연관시키는 능력이다. 최근 큰 발전을 이룬 이 장벽을 극복하기 위한 세 가지 접근법은 메타게놈 어셈블리(A), 차세대 배양(B), 단세포 시퀀싱(C)이다.

건강, 과학, 생물, 융합과학, 의학, 폐질환

강력한 경구 항결핵제로서의 천연 제품 유래 세쿼나마이신의 발견

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ARTICLE

Discovery of natural-product-derived sequanamycins as potent oral anti-tuberculosis agents

Jidong Zhang, Christine Lair, Christine Roubert, Anna Upton, James C. Sacchettini, Sophie Lagrange,

Open AccessPublished:February 23, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.043

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00102-2

Highlights

  • Structure-based medicinal chemistry leads to an optimized sequanamycin-derived lead molecule, SEQ-9
  • Sequanamycins are macrolide antibiotics able to overcome inherent Mtb macrolide resistance
  • SEQ-9 is able to adjust its binding mode to the methylated (resistant) form of the Mtb ribosome
  • SEQ-9 kills Mtb in vitro and is efficacious in mouse models of TB

Summary

The emergence of drug-resistant tuberculosis has created an urgent need for new anti-tubercular agents. Here, we report the discovery of a series of macrolides called sequanamycins with outstanding in vitro and in vivo activity against Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Sequanamycins are bacterial ribosome inhibitors that interact with the ribosome in a similar manner to classic macrolides like erythromycin and clarithromycin, but with binding characteristics that allow them to overcome the inherent macrolide resistance of Mtb. Structures of the ribosome with bound inhibitors were used to optimize sequanamycin to produce the advanced lead compound SEQ-9. SEQ-9 was efficacious in mouse models of acute and chronic TB as a single agent, and it demonstrated bactericidal activity in a murine TB infection model in combination with other TB drugs. These results support further investigation of this series as TB clinical candidates, with the potential for use in new regimens against drug-susceptible and drug-resistant TB.

Graphical abstract

Keywords,

tuberculosis, antibacterial, macrolide, ribosome, emr37, drug discovery, sequanamycin,erythromycin, clarithromycin,

 

강력한 경구 항결핵제로서의 천연 제품 유래 세쿼나마이신의 발견

하이라이트

  • 구조 기반 의약 화학은 최적화된 세쿼나마이신 유래 선도 분자인 SEQ-9로 이어집니다.
  • 세쿼나마이신은 고유한 Mtb 마크로라이드 내성을 극복할 수 있는 마크로라이드 항생제입니다.
  • SEQ-9는 Mtb 리보솜의 메틸화 (내성) 형태에 대한 결합 모드를 조정할 수 있습니다.
  • SEQ-9는 시험관 내에서 Mtb를 죽이고 결핵 마우스 모델에서 효과적입니다.

요약

약물 내성 결핵의 출현으로 새로운 항결핵제가 절실히 필요하게 되었습니다. 여기에서 우리는 결핵균(Mtb)에 대한 뛰어난 체외 및 생체 내 활성을 가진 세쿼나마이신이라고 하는 일련의 마크로라이드의 발견을 보고합니다. 세쿼나마이신은 에리스로마이신 및 클라리스로마이신과 같은 고전적인 마크로라이드와 유사한 방식으로 리보솜과 상호 작용하는 박테리아 리보솜 억제제이지만 Mtb의 고유한 마크로라이드 내성을 극복할 수 있는 결합 특성이 있습니다. 결합한 억제제를 갖는 리보솜의 구조는 고급 선도 화합물 SEQ-9를 생산하기 위해 세쿼나마이신을 최적화하는 데 사용되었습니다. SEQ-9는 단일 제제로서 급성 및 만성 결핵의 마우스 모델에서 효과적이었으며, 다른 결핵 약물과 함께 쥐 결핵 감염 모델에서 살균 활성을 입증했습니다. 이러한 결과는 약물 감수성 및 약물 내성 결핵에 대한 새로운 요법에 사용될 가능성과 함께 결핵 임상 후보로서 이 시리즈에 대한 추가 조사를 뒷받침합니다.

 

결핵, 항균, 마크로라이드, 리보솜, EMR37, 신약 개발, 세콰나마이신, 에리스로마이신, 클라리스로마이신,

 

소개

결핵(TB)은 결핵균(Mtb)에 의해 발생하는 호흡기 전염병입니다. COVID-19 대유행 이전에 결핵은 전 세계적으로 전염병 사망의 주요 원인으로 선정되어 1.45 백만 명이 사망하고 10 백만 명이 이상 감염되었습니다. 다제 내성 결핵 (MDR-TB) 및 광범위한 약물 내성 결핵 (XDR-TB)의 부담이 증가함에 따라 기존 약물에 내성이 있는 Mtb에 대한 활성을 가진 새로운 결핵 약물 조합에 대한 절실한 필요성이 있습니다. 이상적인 새로운 요법은 보편적인 활동과 현재의 6~9개월 치료 과정보다 짧은 기간에 환자를 치료할 수 있는 충분한 효능을 결합하는 것입니다. 그것은 잘 견디고 안전에 대한 모니터링이 거의 또는 전혀 필요하지 않으며 구두로 투여할 수 있습니다. 신규 또는 용도가 변경된 항결핵제를 결합한 약물 감수성 결핵 및 약물 내성 결핵에 대한 여러 결핵 치료 요법이 임상 2상 후기 또는 임상 3상 시험에서 테스트 되고 있습니다. 그러나 기존 내성이 거의 없는 3가지 새로운 약물 클래스만 이러한 요법에 포함됩니다 – 즉, 니트로이미 다졸 (델라마니드 또는 프레토마니드), 디아릴퀴놀린 (베다 퀼린) 및 옥사졸리디논 (리네졸리드 및 수테졸리드)-개발 중인 몇 가지 새로운 화합물이 있습니다.

 

TB 리보솜을 표적으로 하는 항균제

Linezolid는 50S 리보솜을 표적으로 하여 단백질 합성을 억제하는 항생제입니다. 리네졸리드의 독성은 지금까지 결핵에 대한 일반적인 사용을 방해했지만 최근 한국 임상 시험에서 XDR-TB에 대한 분명한 영향을 입증했습니다. 또한, 여러 후기 임상 시험에서 약물 내성 결핵에 대한 리네졸리드의 유용성을 평가했습니다. 최근 베다퀼린-프레토마니드-리네졸리드 요법은 6개월 동안 투여된 이 모든 경구 요법을 평가한 Nix-TB 시험의 성공적인 결과에 따라 XDR-TB 및 치료 불내성 MDR-TB에 대한 사용을 위해 미국 FDA의 승인을 받았습니다. 그러나 리네졸리드 독성은 Nix-TB 시험에서 치료받은 환자들 사이에서 만연했으며, 진행 중인 ZeNix-TB 및 TB-PRACTECAL 시험은 효능에 이바지하지만 환자가 더 잘 견디는 베다퀼린-프레토마니드 기반 요법 내에서 리네졸리드의 더 낮은 용량 및/또는 기간을 식별하는 것을 목표로 합니다. 또한, 리네졸리드 및 수테졸리드를 사용한 전임상 모델의 데이터는 리보솜 억제제가 베다퀼린, 프레토마니드 및 피라진아미드와 함께 투여할 때 치료에 필요한 치료 기간을 단축할 가능성을 입증했습니다. 마크로라이드는 리보솜의 폴리펩티드 출구 터널을 차단하여 단백질 생합성을 중지시키는 또 다른 박테리아 리보솜 억제제입니다. 이러한 종류의 항생제는 많은 세균 감염에 대한 초석 약물이지만 결핵에 대해서는 효과가 없는 것으로 입증되었습니다. 이는 마크로라이드 항생제가 Mtb 리보솜을 메틸화하는 메틸 트랜스퍼 라제를 암호화하는 Mtb erm37 유전자의 발현을 유도하기 때문입니다. 주로 위치 A2058에 있습니다 (달리 명시되지 않는 한, 대장균 잔기 번호는 보충 정보를 포함하여 논문 전체에서 사용됩니다). 클라리스로마이신은 약물 내성이 높은 결핵에 대한 구조 요법에 때때로 사용되지만, 임상 환경이나 전임상 모델에서 결핵에 대한 유의미한 효능을 입증한 적이 없으며 14원자 고리 매크로라이드의 화학적 최적화는 성공하지 못했습니다. 여기에서는 급성 및 만성 결핵 마우스 모델에서 시험관 내 활성과 강력한 생체 내 효능을 입증하는 고급 리드 SEQ-9(그림 1)에 대한 천연물 SEQ-503의 구조 유도 최적화에 관해 설명합니다.

 

그림 1 세쿼나마이신과 T. 써모필러스 리보솜의 주요 상호작용

 

단순성을 위해, 락톤 고리와 관련된 측쇄 치환기만 3D 표현에 표시된다. 점선이 있는 검은 선은 3D 그림에서 수소 결합을 나타냅니다. 2D 상호 작용 맵에서는 빨간색입니다. 저항 돌연변이의 부위인 뉴클레오티드는 빨간색으로 표시된다.

(A) 에리트로마이신 및 세콰나마이신 A 및 그 유도체의 구조.

(B) SEQ-977 및 SEQ-569의 2D 상호작용 다이어그램.

(C) SEQ-977(파란색 표면)의 적합성과 펩타이드 출구 터널의 벽(노란색과 흰색) 사이에 형성된 상호 작용. C5 케토알로스는 에리트로마이신과 유사한 방식으로 중심 락톤의 소수성 C4-C8 가장자리가 펩타이드 벽과 접촉하면서 A2058과 수소 결합을 형성한다.

(D) SEQ-977의 C13과 L22의 터널 벽 요소 및 23S rRNA의 도메인 II에 의해 형성된 상호 작용.

(E) SEQ-569(노란색) 및 SEQ-977(보라색)의 경우 C8에서 카바메이트 존재 시 A2062의 상대적 위치.

 

토론

세콰나마이신 A는 1960년대에 잠재적인 결핵 치료법으로 상당한 관심을 끌었지만, 완전히 개발되지는 않았다. 새로운 항생제에 대한 현재의 필요성은 Mtb 특이적인 에이전트로서 이 화합물에 대한 우리의 관심을 되살렸다. 세쿼마이신은 다른 에리트로마이신급 매크로라이드와 달리 Mtb에 대한 강력한 활성을 보인다는 점에서 매크로라이드 중에서 독특하다. 클라리트로마이신과 마찬가지로 리보솜 펩타이드 출구 터널과 상호 작용하지만, 에리트로마이신-급 매크로라이드와 비교하여 세쿼마이신의 다양한 효능을 설명하기에 충분한 구조적 차이가 있다. 실제로, erm37에 의한 메틸화는 다른 매크로라이드와 일치하는 세카나마이신 처리에 의해 유도되지만, 세카나마이신에 의한 억제에는 영향을 미치지 않는다. SEQ-9를 갖는 Mtb 리보솜의 크라이오-EM 구조는 메틸화된 리보솜에 대한 세콰나마이신의 효력을 유지하는 능력에 대한 분자적 기초가 모든 마크로라이드 항균제에서 발견되는 디소사민의 디메틸기와 일반적으로 입체적으로 겹칠 수 있는 A2058의 메틸화된 N6의 약간의 위치에 기인한다는 것을 분명히 보여준다. 세카나마이신은 부피가 큰 디메틸기가 부족하며, 이는 A2058의 N6의 약간 다른 위치와 결합하여 세카나마이신 매크로라이드가 친화력의 큰 손실 없이 포켓에 결합할 수 있게 한다.

 

SEQ-569 및 SEQ-977과 함께 T. Thermophilus 리보솜의 공동 결정 구조를 사용하여 효력뿐만 아니라 ADME 특성도 개선할 수 있는 수정을 합리화했습니다. 이러한 최적화는 SEQ-9로 이어졌으며, 대식세포 내에 존재하는 복제 및 비복제 Mtb, Mtb의 실험실 균주와 다중 임상 분리에 대해 강력한 체외 활성을 입증했다.

 

SEQ-9는 또한 새로운 항결핵제의 중요한 특징인 개별 1선 또는 2선 약물에 대한 MTB 내성에도 효과적이었다. SEQ-9의 약리학적 활성은 생쥐의 PK와 함께 폐 조직에 잘 분포하고 일일 경구 투여에 잘 적합할 수 있음을 보여준다. 급성 및 만성 감염 마우스 모델에서 이 화합물은 단일 약제로서 그리고 라인졸리드, 베다퀼린, 프레토마노이드 또는 피라진아마이드와 결합하여 생체 내 효능을 보였다. SEQ-9는 결핵의 마우스 모델에서 테스트된 모든 결핵 약물에서 첨가제 활성을 보여주었으며, 이는 이 부류의 마크롤라이드가 광범위한 결핵 약물 및 치료법에 이바지할 가능성이 있음을 시사한다. SEQ-9를 베다퀼린과 프리토마노이드와 결합했을 때 4주에서 8주 사이에 살균 효과의 현저한 가속이 입증되었다. 8주간의 치료 후, 베다퀼린/프레토마노이드/SEQ-9의 3가지 약물 조합은 평균 로그 CFU 수를 0.2로 감소시켰으며, SEQ-9의 부재(p < 0.01)에서 베다퀼린/프레토마노이드의 1.69에 비해 SEQ-9는 지난 4주간의 치료에서 베다퀼린/프레토마노이드에 상당한 살균 활성을 추가하는 능력을 보여주었다. 동일한 마우스 모델에 대한 이전 연구는 라인졸리드에 의한 베다퀼린/프레토마노이드에 대한 유사한 기여를 입증하며, Nix-TB 시험에서 XDR-TB의 치료에서 6개월 경구 요법으로 우수한 치료 결과를 산출한 3가지 약물 BPaL 요법을 생성했다. 이는 Mtb 리보솜을 대상으로 하는 치료용 무기를 풍부하게 할 수 있는 라인졸리드의 잠재적인 대안으로 세콰나마이신 시리즈가 추가로 탐구되어야 함을 시사한다.

 

연구의 한계

제시된 연구에서 우리가 사용하는 기술에는 몇 가지 한계가 있다. X선 결정 및 크라이오-EM 구조는 모두 리보솜의 3차원 밀도를 평균화하여 생성된 정적 구조이다. 바인딩 이벤트와 관련된 대부분의 동적 정보는 이러한 방법을 사용하여 직접 사용할 수 없으며 추론만 가능하다. 또한, 구조의 해상도는 우리가 비공유 상호 작용, 예를 들어 수소 결합의 거리를 근사할 수 있는 정도이다.

이 연구의 두 번째 한계는 세포 데이터와 질병의 마우스 모델을 이용한 효능 실험을 기반으로 한 세쿼마이신의 약리학, 독성 및 효능 예측에 있다. 대부분의 결핵 치료제에 대해 마우스와 인간의 효능 사이에 비교적 좋은 합의가 있지만, 이것이 세쿼마이신에 대해 사실인지 아닌지는 알 수 없다.

건강, 과학, 생물, 융합과학, 의학, 인수공통감염병

마버그 바이러스 발생: 연구원들은 백신 테스트를 위해 경쟁합니다.

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NEWS

15 February 2023

Correction 17 February 2023

Marburg virus outbreak: researchers race to test vaccines

Control measures such as quarantine could end the outbreak in Equatorial Guinea quickly — good news for inhabitants but a mixed blessing for clinical trials.

Ewen Callaway

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00468-5

의 간단 번역입니다.

 

검역과 같은 통제 조치는 적도 기니의 발병을 신속하게 종식할 수 있습니다 – 주민들에게는 좋은 소식이지만 임상 시험에는 혼합된 축복입니다.

 

Marburg virus particles in infected tissue. The virus causes a deadly disease characterized by haemorrhagic fever.Credit: AMI Images/Science Photo Library

 

다중 마버그 바이러스 입자의 투과 전자 현미경 사진.

감염된 조직의 마버그 바이러스 입자. 이 바이러스는 출혈열을 특징으로 하는 치명적인 질병을 일으킵니다.

 

전 세계 보건 당국은 적도 기니가 2월 13일 마버그 바이러스 질병의 첫 발병을 확인한 후 실험용 백신이 치명적인 질병으로부터 보호할 수 있는지 테스트하기 위해 전력 질주하고 있습니다. 이 바이러스는 에볼라와 관련이 있으며 출혈열과 유사한 증상을 유발합니다. 치사율은 최대 88%입니다.

 

스위스 제네바에서 열린 세계 보건기구 (WHO)는 어제 긴급회의를 소집하여 다양한 개발 단계에 있는 마버그 백신 테스트의 타당성을 논의했습니다. 그러나 검역과 같은 다른 통제 조치가 단일 백신 용량을 투여하기 전에 발병을 종식할 수 있으므로 성공적인 시험에 반대할 가능성이 있다고 그들은 말합니다.

 

“나는 속도의 필요성을 충분히 강조할 수 없다”라고 런던 위생 및 열대 의학 학교의 전염병 학자인 존 에드먼즈 (John Edmunds)는 WHO 회의에서 말했다.

 

이 발병은 적도 기니 북부, 카메룬과 가봉과 국경을 접하고 있는 Kié-Ntem 지방에서 발생합니다. 25건의 의심되는 사례 중 9명의 사망자와 관련이 있으며, 첫 번째 알려진 사례는 1월 초로 거슬러 올라갑니다. 이것은 이전에 발견된 16 마버그 발병 중 많은 것보다 크다고 Edmunds는 Nature에 말합니다. “발병은 효과적인 개입이 시행된 후 작고 비교적 빨리 끝나는 경향이 있습니다.”

 

예외는 콩고 민주 공화국에서 1998-2000년에 발생하여 154건과 128명이 사망했으며 앙골라에서 2004-05년 전염병이 보고된 252건 중 227명이 사망했습니다.

 

까다로운 물류

이번 주 WHO 회의에서 관리들은 적도 기니에서 마버그 바이러스 백신 테스트의 실용성에 대해 논의했습니다. 모든 주요 경쟁자는 아스트라제네카와 영국 옥스퍼드 대학이 개발한 COVID-19 백신과 유사한 바이러스 벡터 백신입니다.

 

워싱턴 DC의 Sabin Vaccine Institute는 변형된 침팬지 아데노 바이러스를 사용하여 세포가 Marburg 바이러스 단백질을 만드는 지침을 전달하는 후보 백신을 보유하고 있으며, 벨기에 Beerse의 Janssen이 만든 후보는 회사의 성공적인 COVID-19 백신의 기반이 되는 인간 아데노 바이러스를 사용합니다 (Janssen은 Johnson and Johnson의 자회사입니다).

 

매사추세츠 주 케임브리지의 공중 보건 백신 (PHV), 뉴욕시의 국제 에이즈 백신 이니셔티브 (IAVI) 및 뉴욕주 펄 리버의 Auro Vaccines의 후보는 최초의 승인된 에볼라 백신에 사용된 벡터인 약화된 형태의 수포 구내염 바이러스를 기반으로 합니다.

 

개발자들은 회의에서 백신을 대량으로 사용할 수 없다고 말했다: 가용성은 Sabin 및 PHV 백신의 경우 수백 도즈에서 Janssen 후보의 경우 수천 회까지 다양합니다. IAVI는 사용 가능한 백신 용량이 없습니다. 얀센과 사빈 백신만이 미국에서 초기 단계의 시험에서 인간을 대상으로 테스트 되었습니다. 원숭이 연구에 따르면 모든 주요 후보는 마버그 바이러스 질병에 대한 강력한 보호를 제공합니다.

 

적도 기니에서 백신 시험이 진행된다면 WHO에 조언하는 독립적인 전문가 그룹이 어떤 백신을 테스트할 것인지에 대한 결정을 내릴 것이라고 WHO의 R&D Blueprint 공동으로 이끄는 Ana Maria Henao-Restrapo는 말합니다. 모든 시험은 적도 기니 정부의 허가와 개입이 필요합니다.

 

시험이 시작될 수 있다고 해도, 현재의 발병이 통제되기 전에 충분한 사례가 발생하여 연구자들이 백신이 효과적인지 아닌지를 결정적으로 결정할 수는 없다고 Edmunds는 말합니다. “양날의 검이지, 그렇지? 공중 보건과 적도 기니 사람들에게는 좋은 소식이지만 과학에는 나쁜 소식일 것입니다.”

 

그러나 모든 백신의 효과를 가리키는 증거는 여러 발병에 걸쳐 수집될 수 있다고 회의의 연구원들은 말했다. 적도 기니에서의 백신 시험은 또한 백신의 안전성과 향후 발병 위험이 있는 인구에서 생성되는 면역 반응에 대한 귀중한 데이터를 제공할 수 있습니다.

 

Nature 614, 603 (2023)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00468-5

UPDATES & CORRECTIONS

Correction 17 February 2023: An earlier version of this article stated incorrectly that IAVI’s Marburg vaccine was being co-developed with Merck.

건강, 공학, 과학, 생물, 융합과학

멀리 떨어진 바다, 육지에서 연어를 기르는 것이 물고기 양식

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육지에서 연어를 기르는 것이 물고기 양식의 다음 큰일입니까?

 

OCEANS AWAY

Is raising salmon on land the next big thing in farming fish?

9 FEB 2023 BY ERIK STOKSTAD

https://www.science.org/content/article/oceans-away-raising-salmon-land-next-big-thing-farming-fish

의 간단 번역입니다.

 

노스필드, 위스콘신— 94번 고속도로를 타고 이 작은 마을을 지나갈 때 일부 운전자는 신비한 야행성 빛에 휩싸입니다. 분홍색 빛은 매년 최대 2백만 킬로그램의 샐러드 채소를 생산할 수 있는 세계 최대의 아쿠아 포닉 온실에서 나옵니다. 덜 분명하지만 이 규모에서 독특한 것은 작물을 비옥하게 하는 데 사용되는 영양소의 원천입니다: 대서양 연어로 가득 찬 거대한 인근 탱크에서 흐르는 폐수. 은빛 물고기는 야생 연어가 일반적으로 대부분의 삶을 보내는 바다에서 멀리 떨어진 실내에서 자랍니다.

 

최근 겨울날, 주변 농지가 눈으로 뒤덮인 스티브 서머펠트(Steve Summerfelt)가 물고기 집의 문을 열었습니다. 미터 길이의 수백 마리 물고기가 각 집 크기의 탱크에서 격렬하게 헤엄쳤고 오버헤드 크레인은 1톤의 사료 자루를 자동 디스펜서에 전달했습니다. 방음벽으로 어항과 분리된 모래로 채워진 덜컹거리는 펌프와 탱크는 물고기 똥을 제거한 폐수를 처리했습니다. 질소와 인은 광대한 온실로 전환되었고 정화된 물은 연어에게 재순환되었습니다. “때로는 물이 너무 깨끗해서 물고기가 공중에서 수영하는 것처럼 보입니다.”라고 회사의 R & D 책임자인 엔지니어 Summerfelt는 Superior Fresh라고 말합니다.

 

이 거대한 시설은 투자자들이 다음 큰 것은 양식 어류에 있다고 보고 돈을 쏟아부었기 때문에 최근 몇 년 동안 전 세계적으로 생겨난 수십 개의 실내 연어 양식 중 하나일 뿐입니다. 지난 12년 동안 분홍빛 양식 연어의 전 세계 매출은 거의 두 배인 120억 달러에 달했으며 수요는 계속 증가할 것으로 예상합니다. 전통적으로 그 보상은 연안 해역에 있는 그물 펜이라고 불리는 큰 부유 케이지에서 제기되었습니다. 그러나 환경 문제와 제한된 확장 공간으로 인해 기업들은 해안으로 이동하는 작업을 모색하게 되었습니다.

 

“업계는 이것이 확장하는 방법이라는 것을 깨닫고 있습니다.”라고 지속 가능한 양식을 지원하는 비영리 연구 기관인 보존 기금 담수 연구소의 연구 책임자인 크리스 굿 (Chris Good)은 말합니다. 기업들은 궁극적으로 육상 시설에서 엄청난 수의 연어를 키울 수 있기를 희망하는 기술을 미세 조정하고 있습니다. 이 냉수 어류는 이미 아열대 플로리다와 건조한 고비 사막을 포함한 일부 불가능한 장소에서 발견될 수 있습니다.

Steve Summerfelt

현재 Superior Fresh에서 근무하고 있는 Steve Summerfelt는 대서양 연어를 육지에서 완전히 양식할 수 있도록 도왔습니다. 나라얀 마혼

 

연어 양식이 육지에서 번성하고 기존 공급원과 경쟁하려면 기업은 어류 폐기물을 처리하고 탱크에서 번성하는 연어 변종 개발을 포함하여 몇 가지 어려운 문제를 극복해야 합니다. 또 다른 육상 양식 회사인 Atlantic Sapphire의 최고 재무 책임자인 Karl Øystein Øyehaug는 연어를 재배하는 것은 다른 해산물 종을 양식하는 것보다 “훨씬 더 복잡하다”라고 말합니다. 이러한 도전 과제는 대학과 정부 연구소에서 활발한 연구 노력을 주도하고 있습니다.

 

이곳 위스콘신 시골에서 담수 연구소에서 26년 동안 양식 연구를 수행한 Summerfelt는 혁신적인 솔루션을 실행하는 연어 목장을 시작하는 데 도움을 주었습니다. 이 물고기는 대부분의 연어 양식장과 달리 바닷물 한 방울도 만지지 않습니다. 물을 정화하는 필터는 다른 곳에서 흔히 볼 수 있는 값비싼 재료 대신 값싼 모래를 사용합니다. 그리고 단순히 폐기물을 버리는 대신 Superior Fresh는 거대한 빛나는 온실에서 작물을 위한 비료로 재활용합니다.

 

Summerfelt는 이러한 접근 방식이 육상 연어 양식장을 경제적으로 실행 가능하고 환경적으로 건전하게 만드는 열쇠라고 믿습니다. 그들은 또한 그를 업계에서 매버릭으로 만들었습니다. 그런데도 Summerfelt는 “큰 영향을 미쳤다”라고 양식 연어의 선도적인 생산자인 노르웨이의 Cermaq Group의 어류 생리 학자 Bendik Fyhn Terjesen은 말합니다. “업계의 모든 사람은 그와 그의 일을 알고 있습니다.”

 

연어는 해산물로 간주하지만, 야생 연어는 육지에서 낯선 사람이 아닙니다. 새끼들은 암컷이 각각 수천 개의 알을 낳는 해안 개울에서 삶을 시작합니다. 새로운 세대는 손 크기의 스몰트로 바다로 하류로 향합니다. 성인 물고기는 일반적으로 산란을 위해 고향으로 돌아가기 전에 몇 년 동안 공해를 방황합니다.

 

1730년대에 독일의 한 박물학자가 개울에서 연어 알을 가져와 부화시키기 시작했습니다. 한 세기도 채 지나지 않아 유럽인들은 감소하는 야생 자원을 보충하기 위해 물고기를 대량으로 기르기 위해 부화장을 짓고 있었습니다. 이러한 노력은 큰 성공을 거두지 못했지만 1960년대에 연어 양식 산업의 출현을 촉진했습니다. 노르웨이 농부들은 특수 사료로 살찐 대서양 연어를 키우기 위해 피요르드에 떠 있는 새장을 사용하기 시작했습니다. 차갑고 깨끗한 물은 물고기가 익숙한 것이었고 포식자로부터 보호되었습니다. 오늘날 그물 우리에서 자란 물고기, 특히 노르웨이와 칠레에서 자란 물고기는 매년 전 세계적으로 먹는 3.7 백만 톤의 연어 중 70%를 차지합니다.

 

산업이 호황을 누리고 소비자 수요가 둔화할 기미가 보이지 않더라도 제약에 직면하기 시작했습니다. 주요 근해 지역은 이미 펜으로 가득 차 있으며 일부 해안 지역 사회는 전망, 레크리에이션 보트 및 상업 낚시에 미치는 영향에 대해 우려하여 새로운 농장에 저항했습니다. 연구원, 규제 기관 및 환경 단체는 밀집된 물고기로 인해 발생하는 오염뿐만 아니라 양식 연어에서 야생 연어로 퍼질 수 있는 기생 이와 질병에 대해 경종을 울렸습니다. 그들은 또한 탈출자들이 야생 물고기와 번식하여 잠재적으로 토착 생물의 유전적 구성을 약화할 수 있다고 지적합니다. 이러한 우려로 인해 브리티시 컬럼비아와 워싱턴주를 포함한 일부 지역에서는 새로운 연안 양식장을 금지하거나 제한하는 것을 고려하게 되었습니다.

 

이러한 개발은 재순환 양식 시스템으로 알려진 것을 사용하여 육지에서 연어를 완전히 재배하려는 노력을 촉진했습니다. 이 접근법은 몇 가지 이점을 제공한다고 연구원들은 말합니다. 육상 시설은 관리자가 환경 조건을 통제하고 질병 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있으며 해양 농장과 같은 공간 제한에 직면하지 않습니다. 생산은 또한 시장에 더 가깝게 이동할 수 있으며, 원칙적으로 육지에서 연어를 재배하면 오염 위험이 포함될 수 있습니다.

a gloved hand harvesting a salmon

탱크 간에 연어를 옮기는 동안 작업자는 연어의 기형, 부상 또는 부적절한 성장이 있는지 확인합니다. 나라얀 마혼

 

매사추세츠주 메이 너드에 본사를 두고 있는 AquaBounty는 오랫동안 탱크에서 연어가 증가할 것으로 예상했습니다. 1991년에 회사는 더 빠르고 효율적인 성장을 위해 유전자 조작된 대서양 연어 종류를 상용화하기 시작했습니다. 몇 년 후 미국과 캐나다의 규제 당국이 마침내 이 물고기의 판매를 승인했을 때, 그들은 야생 물고기와의 이종 교배를 방지하기 위해 연어를 완전히 육지에서 키울 것을 요구했습니다. 이 회사는 현재 인디애나와 프린스 에드워드 아일랜드의 두 농장에서 최대 1450톤을 키우고 있으며 오하이오에 세 번째 농장을 건설하고 있습니다.

 

지난 10년 동안 투자자들은 새로운 육상 연어 양식장에 수십억 달러를 쏟아부었습니다. Atlantic Sapphire는 2031년까지 연간 220,000톤을 성장시키는 것을 목표로 하는 가장 큰 야망을 품고 있습니다. 이 회사의 노르웨이 설립자들은 노르웨이에서 비싸고 탄소 집약적인 항공 화물이 필요하지 않도록 북미 시장 근처에서 연어를 사육하고 판매하기를 원했습니다. “우리는 그것을 연어 시장의 광기라고 부릅니다.”라고 Øyehaug는 말합니다.

 

회사는 에버글레이즈 근처의 플로리다에 가게를 설립하기로 했습니다. 있을 법하지 않은 위치처럼 보일 수 있지만, 경영진은 이 사이트에 몇 가지 숨겨진 이점이 있다고 말합니다: 한 대수층에서 갓 태어난 연어를 위해 담수를 펌핑하고, 일반적으로 바다로 이동하는 스몰트를 위해 다른 대수층에서 바닷물을 펌핑한 다음 폐수를 별도의 동굴에 주입할 수 있습니다. “우리가 하는 일은 모두 완벽해야 하는 수많은 다양한 수질 매개변수를 세밀하게 관리하는 것입니다.”라고 Øyehaug는 말합니다. 올바르게 수행하는 것은 까다로울 수 있습니다. 2021년에는 배수구가 막혀 탁도가 증가하여 치명적인 가스를 생성할 수 있는 후 플로리다 시설에서 약 500,000마리의 연어가 사망했습니다. 그해의 생산량은 2400톤으로 장거리 목표에 훨씬 못 미쳤습니다. (슈페리어 프레시는 연간 약 680톤의 연어를 판매합니다.)

 

다른 회사들은 메인과 캘리포니아에 연어 양식장을 건설하려는 계획에 대한 항의에 직면했습니다. 일부 지역 사회는 농장이 귀중한 지하수를 고갈시키거나 대수층 또는 지표수를 폐기물로 오염시킬 것이라고 우려합니다. 메릴랜드의 한 회사는 과학자들이 폐수가 멸종 위기에 처한 철갑상어에게 해를 끼칠 수 있다고 말한 후 농장 건설 계획을 취소했습니다.

 

현재 59세인 서머펠트는 일주일에 최소 4일은 연어를 먹습니다. 그가 혈액 검사를 받았을 때, 기름진 생선에서 발견되는 건강에 좋은 화합물인 오메가-3 지방산의 수치는 “차트에서 벗어났다”고 그는 말합니다. 그는 수십 년 동안, 보다 지속 가능한 방식으로 물고기를 양식하는 방법에 대해 생각해 왔습니다. 1980년대 후반, 화학 공학을 공부한 후 그는 박사 과정을 찾고 있었습니다. 어류 생물학자인 그의 아버지는 버려진 폐수 처리장을 양식장으로 전환할 가능성을 검토할 것을 제안했습니다. “재미있을 것 같군.” 그는 생각했던 것을 기억합니다. 프로젝트를 마무리한 후 그의 첫 직장은 담수 연구소였습니다.

 

Summerfelt는 결국 연구소의 양식 연구 책임자가 되었고 대서양 연어를 상업적으로 양식하기 위한 당시 최대 규모의 데모 유닛을 개발하는 데 도움을 주었습니다. 2013년에 그는 스티븐스 포인트 (Stevens Point)의 위스콘신 대학교 (University of Wisconsin)를 최근 졸업한 브랜든 고트 사커 (Brandon Gottsacker)와 접촉하여 양식장 설립에 관심이 있었습니다. Gottsacker는 Freshwater Institute에서 1년을 공부한 후 그와 Summerfelt는 Karen Wanek과 그녀의 남편인 Todd Wanek, 세계 최대 가구 제조업체인 Ashley Furniture의 소유자이자 CEO가 지원하는 Superior Fresh에 대한 계획을 세웠습니다.

 

이 회사는 2016년에 파일럿 규모의 공장에서 연어를 기르기 시작했습니다. 10년 후, Summerfelt는 Freshwater Institute를 떠나 Superior Fresh에 풀타임으로 합류했습니다. “나는 마침내 ‘뛰어들고 싶다’라고 말했는데, 업계의 다른 누구도 제대로 하는 것을 볼 수 없었기 때문입니다.” 공장은 이후 10배 확장되었습니다. 이제 12개의 탱크는 수확 시 최대 50,000 킬로그램의 물고기를 담고 있습니다.

 

슈페리어 프레시를 디자인함으로써 서머펠트는 그의 비정통적인 아이디어를 실현할 수 있는 기회를 얻었습니다. 하나는 폐기물을 다루는 것과 관련이 있었는데, 이는 제한된 동물이 있는 모든 공장식 농장이 직면한 문제입니다. 그물 펜 양식에서는 사료의 인 중 최대 80%와 질소의 60%가 낭비되어 일부는 먹지 않고 표류하고 물고기는 사용하지 않은 영양소를 배설합니다. 남은 영양소는 해로운 녹조와 연안 해수의 산성화를 촉진할 수 있습니다.

 

육지에서 연어 양식업자는 다른 옵션을 가지고 있습니다. 예를 들어, Atlantic Sapphire는 고형 폐기물을 매립하고 액체 폐기물을 지하로 펌핑합니다. 다른 회사들은 폐기물을 에너지로 연소되는 바이오 가스로 전환합니다. 슈페리어 프레시는 영양소에서 가능한 한 많은 가치를 추출하기 위해 약 2000개의 슈퍼마켓과 편의점에서 판매되는 온실 작물을 재배하는 데 사용합니다. 그들은 또한 인근 들판의 토양 영양분을 복원합니다.

 

연어와 샐러드

새로운 육상 연어 양식장은 해양 생산보다 환경적 이점이 있습니다. 그러나 그들은 탱크에 있는 많은 연어의 폐기물을 처리해야 하는 도전에 직면해 있습니다. Superior Fresh라는 한 회사는 물을 재활용하고 생선 폐기물을 인접한 온실의 비료로 전환합니다. 나머지는 필드에 추가됩니다.

 

실내 탱크의 미생물은 폐수의 독성 암모니아를 식물에서 사용할 수 있는 질소의 한 형태인 질산염으로 변환할 수 있습니다. 대부분의 육상 연어 양식장은 물을 정화하기 위해 움직이는 침대 생물 반응기라는 기술에 의존합니다. 버블링 물에서 소용돌이치는 수많은 작은 플라스틱 칩을 사용하여 미생물 군집을 위한 기질을 제공합니다. 그러나 Summerfelt는 미생물이 식민지화하기에 훨씬 더 큰 표면적을 제공하는 모래 알갱이를 포함하는 바이오 필터를 사용하는 다른 접근 방식을 오랫동안 연구해 왔습니다. 모래도 저렴하고 쉽게 구할 수 있습니다.

 

슈페리어 프레시(Superior Fresh)의 생선 사육장 안에 있는 서머펠트(Summerfelt)의 6m 높이의 모래 바이오필터는 수영장 크기의 웅덩이 위에 우뚝 솟아 있습니다. 대형 펌프는 배수관을 통해 지속해서 물을 밀어 올립니다. “전체 기술은 모래바닥이 무너지지 않도록 지속적으로 들어 올리기 위해 그 아래에 물을 주입하는 것을 기반으로 합니다.”라고 Summerfelt는 말합니다. Superior Fresh는 여과 시스템의 다른 측면을 기밀로 유지하고 사진 촬영을 금지합니다.

 

대부분의 다른 양식장과 달리 Superior Fresh의 연어는 평생을 담수에서 보냅니다. 소금 없이는 모든 것이 더 간단하다고 Summerfelt는 말합니다. 담수는 금속 펌프 및 파이프의 부식이 적고 오존을 사용하여 물을 정화할 위험이 적다는 것을 의미합니다. 바닷물에서 오존은 독성 브롬을 축적할 수 있습니다. 소금이 없으면 바이오 솔리드를 퇴비화하고 액체를 인근 농장으로 전환할 수 있으므로 폐기물을 더 쉽게 처리할 수 있습니다. (소금으로 오염된 경우 비 스타터).

 

다른 회사들은 두 가지 접근 방식에 대한 Summerfelt의 열정을 공유하지 않습니다. 그들은 담수가 더 간단할 수 있지만, 반드시 물고기에게 최적은 아니라고 제안합니다. 어린 연어는 염분을 처음 만났을 때 급성장하며, 기수는 연어의 물과 이온 조절에 최적입니다. 담수에서는 올바른 균형을 유지하면서 더 많은 에너지를 소비해야 하므로 잠재적으로 성장이 느려질 수 있습니다. 소금기가 있는 물은 또한 세균성 질병을 억제할 수 있습니다. 그리고 일부 생산자는 바닷물이 맛을 향상한다고 생각합니다.

 

모래를 필터로 사용하는 것도 문제가 될 수 있다고 연구원들은 말합니다. “제대로 운영되면 좋습니다.”라고 Orono의 메인 대학의 양식 연구소를 지휘하는 동물 건강 전문가 Deborah Bouchard는 말합니다. 그러나 질병이 발생하면 모래를 소독하기가 훨씬 더 어려울 수 있습니다. Terjesen은 또 다른 우려를 덧붙입니다: “모래가 바이오 필터에서 빠져나오면 펌프에 큰 문제가 생겨 즉시 고장 날 것입니다.”

 

연어로 가득 찬 탱크 또 다른 예상치 못한 위치인 볼티모어 시내의 지하실은 육지에서 건강한 물고기를 효율적으로 기르기 위한 다른 접근 방식의 시험장입니다. 그곳에서 메릴랜드 해양 및 환경 기술 연구소 (IMET) 대학 시스템의 물고기 생식 생리 학자 Yonathan Zohar는 최근 4미터 너비의 탱크에 갈색 펠릿 한 줌을 던졌습니다. “조심해, 물고기들이 튀어나와.” 수백 마리의 큰 연어가 먹이를 잡으려고 달려들자 그가 말했다. 이 장면은 2021년 9월 미국 농무부가 자금을 지원하는 10 백만 달러 컨소시엄의 일부입니다. 양식업을 전문으로 하는 Zohar가 이끄는 파트너들은 다양한 생물학적 및 공학적 과제를 해결하기 위해 노력하고 있습니다.

 

하나는 수질입니다. 탱크는 윙윙거리고, 버블링되고, 거품이 나는 여과 파이프와 장비의 얽힘으로 둘러싸여 있었습니다. Zohar와 그의 동료들은 이러한 필터 내부에 서식하는 미생물을 연구하고 있으며 궁극적으로 육상 농장에서 사용되는 특정 어류 종류, 사료 및 조건에 맞는 박테리아 군집을 개발하여 수질을 더 쉽게 유지할 수 있기를 희망합니다. “최적의 미생물을 사용하면 프로세스가 더 빠르고 효율적입니다.”라고 IMET의 미생물 학자 Keiko Saito는 말합니다. “자연의 생태계처럼 균형이 잡혀 있습니다.”

a greenhouse connected to salmon tanks bathed in pink light

분홍색 조명은 Superior Fresh의 잎이 많은 채소가 세계에서 가장 큰 아쿠아포닉 온실에서 밤새 자라는 데 도움이 됩니다. 슈페리어 프레시

 

근처에는 열렬한 낚시꾼이자 땜장이인 박사과정 학생 매튜 스트롬버그(Matthew Stromberg)가 어깨높이의 파란색 금속 탱크인 정화실의 컨트롤을 만지작거리고 있었습니다. 그는 자외선(UV)과 티타늄 촉매에 의존하여 육지에서 자란 연어에 탁한 맛을 줄 수 있는 수성 화학 물질을 분해하는 시스템을 테스트하고 있습니다. 생물막에서 자라는 박테리아는 이러한 대사 산물, 지오스민 및 2-메틸 이소보르 네올을 생성하며, 깨끗하고 처리되지 않은 물로 별도의 탱크에서 연어를 정화하여 제거할 수 있습니다. 그러나 이 단계는 시간과 비용을 추가합니다. Summerfelt는 Superior Fresh에서 UV 시스템을 테스트하고 있습니다. 작년에 그와 다른 사람들은 양식업 공학에서 Exciton Clean이 제조 한 시스템이 원치 않는 분자를 효율적으로 줄인다고 보고했습니다.

 

별도의 방에서 Zohar와 그의 동료들은 평생을 포로 상태로 보내기 위해 연어를 최적화하기 위해 노력하고 있습니다. 이곳에서는 각각 완두콩 크기의 반투명 오렌지 연어 알 수천 개가 들어 있는 쟁반이 냉장실에 놓여 있습니다. 알은 메인의 연구 파트너가 사육한 인근 탱크의 성체 연어에서 나옵니다. 진행중인 시험의 일환으로 Zohar와 그의 IMET 동료 Ten-Tsao Wong은 생식선의 발달을 방해하기 위해 안티센스 RNA가 들어있는 욕조에 수정되지 않은 난자 중 일부를 담글 것입니다.

 

목표는 연어의 성적 성숙을 방지하여 물고기가 근육 성장에 에너지를 계속 투자하여 큰 필레를 보장하는 것입니다. 연구자들은 성적으로 미성숙한 물고기는 스트레스에 덜 민감하여 육체가 덜 매력적일 수 있다고 지적합니다. 궁극적으로, 안티센스는 물고기를 유전자 변형하지 않고 성숙을 막기 위해 상업적 운영에 사용될 수 있습니다.

 

탱크에 갇힌 원양 물고기의 경우 스트레스는 특히 취급될 때 지속적인 위험입니다. “물고기가 움직이고 싶지 않을 때, 그들은 정말로 스스로를 다치게 할 수 있습니다.”라고 노르웨이 식품 연구소인 Nofima의 양식 연구원인 Åsa Maria Espmark는 말합니다.

aerial view of Superior Fresh plant

위스콘신 시골의 세계에서 가장 큰 아쿠아포닉 온실은 인접한 연어 양식장(녹색 벽이 있는 먼 건물)에서 파이프로 공급되는 폐수에서 질소 비료를 얻습니다. 슈페리어 프레시

 

Summerfelt와 그의 동료들은 물고기를 침착하게 유지하는 데 관심이 있습니다. 가장 큰 문제는 성장하는 물고기를 큰 원심 펌프가 필요한 가장 큰 탱크로 옮겨야 할 때 발생합니다. 공중제비 여행으로 인해 일부 물고기는 멍이 들고 며칠 동안 먹기를 꺼릴 수 있습니다.

 

Superior Fresh의 연어를 수확할 때가 되면 방수 의류를 입은 작업자는 손잡이가 긴 그물을 사용하여 물고기를 휴대용 수문으로 조심스럽게 들어 올립니다. 몇 초 안에 그들은 기절시키는 기계에 착륙합니다. 하루 만에 세척된 생선은 트럭으로 시장에 보내져 킬로그램 당 10달러 이상을 가져올 수 있습니다.

 

이는 가장 저렴한 펜으로 키운 연어 가격의 약 두 배입니다. 그리고 분석가들은 육상 농장이 비용 경쟁을 벌이는 것이 어려울 것이라고 말합니다. 그러나 Superior Fresh 및 기타 회사는 현지에서 생산되고 때로는 더 높은 품질의 생선을 제공함으로써 구매자를 찾았습니다. 예를 들어, Superior Fresh는 더 많은 생선 기름을 함유한 사료가 회사의 연어에 다른 양식 연어보다 건강에 좋은 오메가-3 지방산의 두 배를 제공한다고 주장합니다. 이 회사는 또한 연어 양식장을 온실과 통합함으로써 수익성 있고 환경에 민감한 비즈니스의 모델이 될 수 있다고 확신합니다.

 

Superior Fresh는 이미 동부 및 서부 해안에 새로운 농장을 확장하여 확장할 계획을 하고 있습니다. 그리고 Summerfelt는 양식 관행을 개선하는 방법에 대해 다시 한번 생각하고 있습니다. 예를 들어, 그는 각각 3만 리터의 물과 약 67,500마리의 반짝이는 연어를 담고 있는 더 큰 탱크를 사용할 계획입니다. “그것은 규모의 경제에 관한 것입니다.”라고 그는 말합니다. 그리고 육지에는 물고기를 위한 충분한 공간이 있습니다.

doi: 10.1126/science.adh0766

건강, 공학, 과학, 뇌질환, 물리, 생물, 융합과학, 의학

모두를 위한 MRI

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휴대용 저자장 스캐너는 부유한 국가와 가난한 국가의 의료 영상에 혁명을 일으킬 수 있습니다.

MRI FOR ALL

Portable low-field scanners could revolutionize medical imaging in nations rich and poor—if doctors embrace them

23 FEB 2023BYADRIAN CHO

https://www.science.org/content/article/mri-all-cheap-portable-scanners-aim-revolutionize-medical-imaging

 

은발의 충격을 받은 70대 남성인 이 환자는 예일 뉴헤이븐 병원의 신경 집중 치료실(신경 ICU)에 누워 있습니다. 그를 보면 며칠 전에 뇌하수체에서 종양이 제거되었다는 것을 결코 알지 못할 것입니다. 수술은 표준과 같이 외과의가 코를 통해 종양에 도달했기 때문에 흔적을 남기지 않았습니다. 그는 테스트중인 새롭고 잠재적으로 혁신적인 장치로 진행 상황을 확인하기 위해 온 한 쌍의 연구원과 유쾌하게 이야기합니다.

 

원통형 기계는 가슴 높이에 서 있으며 스타 워즈 로봇 인 R2D2의 우울한 형이 될 수 있습니다. 연구원 중 한 명이 630kg의 자체 추진 스캐너를 침대 머리까지 조심스럽게 안내하고 조이스틱으로 조종합니다. 연구원들은 침대 시트로 남자를 들어 올려 하이퍼파인이라는 회사에서 만든 휴대용 자기 공명 영상(MRI) 스캐너인 급습(Swoop)에 머리를 편하게 할 수 있도록 도와줍니다.

 

“귀마개를 원하십니까?”두 번째 연구원 인 Vineetha Yadlapalli가 묻습니다.

“일반 MRI만큼 시끄럽습니까?”

“전혀.”

“그럼 필요 없을 것 같아요.”

 

Yadlapalli는 환자의 다리를 받쳐서 등의 부담을 덜어준 후 iPad에서 몇 가지 지침을 탭하여 기계를 작동시킵니다. 기계가 낮은 으르렁 거리는 소리를 낸 다음 신호음과 딸깍 소리를 내며 계속합니다. 몇 분 안에 환자의 뇌 이미지가 Yadlapalli의 태블릿에 나타납니다.

 

30분 동안 남자는 조용히 누워 손을 배에 접었습니다. 그는 구식 헤어 드라이어에서 머리를 할 수 있습니다. 작은 의미에서 그는 이전에 한 번도 가본 적이 없는 곳에서 MRI를 찍는 데 도움을 주는 선구자입니다.

 

많은 경우 MRI는 의료 영상의 황금 표준을 설정합니다. 최초의 유용한 MRI 이미지는 1970년대 후반에 나타났습니다. 10년 이내에 상업용 스캐너가 의학을 통해 퍼져 의사는 뼈뿐만 아니라 연한 조직을 이미지화할 수 있게 되었습니다. 의사가 뇌졸중이 있거나 종양이 생기거나 무릎 연골이 찢어진 것으로 의심되면 MRI를 처방할 것입니다.

 

운이 좋으면 하나를 얻을 수 있습니다. MRI 스캐너는 자기장을 사용하여 살아있는 조직의 원자핵, 특히 수소 원자의 중심에 있는 양성자를 빙글빙글 돌려 전파를 방출합니다. 이 필드를 생성하기 위해 표준 스캐너는 기계 비용을 1.5백만 달러 이상으로 끌어올리는 크고 강력한 초전도 전자석을 사용하여 MRI 가격을 전 세계 인구의 70%가 사용할 수 없는 수준으로 책정합니다. 미국에서도 MRI를 받으려면 며칠을 기다려야 하고 한밤중에 멀리 떨어진 병원까지 운전해야 할 수도 있습니다. 환자는 스캐너로 와야 하며 그 반대가 되어서는 안 됩니다.

 

수년 동안 일부 연구자들은 책상 장난감에서 흔히 볼 수 있는 합금으로 만들어진 훨씬 더 작은 영구 자석을 사용하는 스캐너를 만들기 위해 노력해 왔습니다. 그들은 표준 MRI 자석보다 약 1/25 강한 자기장을 생성하는데, 한때는 너무 약해서 사용 가능한 이미지를 수집할 수 없었습니다. 그러나 더 나은 전자 장치, 보다 효율적인 자료수집 및 새로운 신호 처리 기술 덕분에 여러 그룹이 표준 MRI보다 해상도가 낮지만 낮은 필드에서 뇌를 이미지화했습니다. 그 결과 환자의 침대로 굴러갈 수 있을 만큼 작고 전 세계에서 MRI에 액세스할 수 있을 만큼 저렴할 수 있는 스캐너가 탄생했습니다.

 

Low-field MRI brain scan. The image is grainy, but shows the structure of the brain and a lighter-colored patch on the left side.

Traditional MRI scan of the same brain. The image is clearer, and the same light-colored patch is visible in more detail.

저필드 기계(첫 번째 이미지)의 뇌 스캔 해상도는 기존 MRI(두 번째 이미지)보다 거칠지만 두 이미지 모두 출혈을 분명히 드러냅니다. 예일 의과 대학

 

기계는 기술적 승리를 표시합니다. 하이퍼파인 스캐너를 테스트하고 있는 미국 국립표준기술연구소(National Institute of Standards and Technology)의 생의학 엔지니어인 캐서린 키넌(Kathryn Keenan)은 “모든 사람이 이 스캐너가 작동한다는 사실에 깊은 인상을 받았다”고 말합니다. 어떤 사람들은 스캐너가 의료 영상도 변화시킬 수 있다고 말합니다. “우리는 잠재적으로 완전히 새로운 분야를 열고 있다”라고 예일 의과 대학의 신경 학자인 케빈 셰스 (Kevin Sheth)는 Swoop과 광범위하게 일했지만, Hyperfine에 재정적인 관심은 없다. “‘이런 일이 일어날 것인가’의 문제가 아닙니다. 그것은 일이 될 것입니다.”

 

2020년 8월, Swoop은 뇌 이미징을 위해 미국 식품의약국(FDA) 승인을 획득한 최초의 저자장 스캐너가 되었으며 의사들은 예일 뉴헤이븐 및 기타 지역에서 임상 연구를 진행하고 있습니다. 다른 장치는 뒤에 있습니다. 그러나 물리학자이자 컨설팅 회사인 NeuvoMR, LLC의 설립자인 Andrew McDowell은 해상도가 낮은 저자장 스캐너 시장이 있는지는 확실하지 않다고 경고합니다. “진정한 도전은 의사들이 그것을 사용하기 시작하도록 설득하는 것입니다.”라고 그는 말합니다. “정당한 이유로 그들은 매우 보수적이기 때문에 매우 어렵습니다.”

 

MRI 스캐너는 카메라처럼 작동하지 않습니다. 실제로 살아있는 조직의 양성자에 맞추는 라디오입니다. 작은 나침반 바늘처럼 각 양성자는 자성이며 일반적으로 양성자는 모든 방향으로 무작위로 가리 킵니다 (아래 그래픽 참조). 그러나 외부 자기장이 이들을 정렬할 수 있습니다. 이 시점에서 적절한 주파수와 지속 시간의 전파 펄스가 90° 기울일 수 있습니다. 그런 다음 정렬된 양성자는 자이로스코프처럼 빙글빙글 돌면서 자체 무선 신호를 방출하며, 그 주파수는 자기장의 강도에 따라 증가합니다.

 

그 덧없는 모노톤 라디오 윙윙거리는 소리는 거의 드러내지 않습니다. 이미지를 만들려면 스캐너가 신체의 다른 지점에서 오는 파도를 구별해야 합니다. 이를 위해 자기장을 조각하여 다른 위치의 양성자가 다른 주파수와 동기화 상태에서 노래하도록합니다. 스캐너는 또한 한 유형의 조직을 다른 조직과 구별해야 하며, 이는 무선 신호가 다른 조직에서 다른 속도로 퇴색한다는 사실을 이용하여 수행합니다.

 

신호가 사라지는 한 가지 이유는 양성자가 자체 자기장을 통해 서로 정렬되지 않기 때문입니다. 이것이 일어나는 속도는 예를 들어 지방 뇌 물질과 물 뇌척수액 사이에서 다릅니다. 속도를 측정하기 위해 스캐너는 펄스 쌍을 적용합니다. 첫 번째 펄스는 빙글빙글 도는 양성자의 방향이 펼쳐지면서 희미해지는 신호를 생성합니다. 두 번째는 그 진화의 많은 부분을 뒤집어 신호의 반향을 이끌어냅니다. 그러나 양성자-양성자 상호 작용은 그 에코를 음소거합니다. 따라서 스캐너는 두 펄스 사이의 지연이 증가함에 따라 에코가 어떻게 줄어들는지 추적하여 속도를 측정할 수 있습니다.

 

한 쌍의 펄스를 적용하는 동안 스캐너는 뇌의 다른 지점에서 오는 에코를 동시에 정렬해야 합니다. 이를 위해서는 중요한 순간에 적용된 자기장 구배에 의존합니다. 예를 들어, 턱에서 정수리까지 에코 중에 적용된 그라디언트는 머리를 통해 다른 측면 조각의 양성자를 다른 주파수로 방사합니다. 펄스 사이와 머리를 가로질러 적용된 그라디언트는 빙글빙글 돌기에서 앞이나 뒤에 수직 슬라이스로 양성자를 설정하며, 일부 슬라이스의 에코가 서로를 강화하고 다른 슬라이스를 취소하는 “위상”차이 입니다. 그래디언트를 변경하여 스캐너는 각 슬라이스에서 에코의 강도를 추론할 수 있습니다.

 

많은 반복을 통해 스캐너는 강도가 지연, 주파수 및 위상에 따라 변하는 과다한 에코를 수집합니다. 표준 수학적 알고리즘은 이를 디코딩하여 양성자 – 양성자 상호 작용이 뇌 전체에서 어떻게 변하는지 지도를 생성하여 한 가지 유형의 MRI 이미지를 형성합니다. 다른 펄스 시퀀스는 유체 흐름을 추적할 수 있는 양성자 확산 속도와 같은 다른 조직 특이적 프로세스를 조사합니다.

이 모든 맥동은 MRI 스캔에 시간이 걸리는 이유와 MRI 기계가 짹짹 울리고, 딸깍 소리를 내고, 윙윙 거리는 이유를 설명합니다. 이러한 소리는 기계적 응력이 자기 구배를 생성하는 전류 전달 코일을 덜거덕거리면서 나타납니다. 기술자는 그 소리만으로 기계가 어떤 종류의 스캔을 하고 있는지 알 수 있다고 Yadlapalli는 말합니다.

 

더 강한 필드는 양성자를 더 철저히 편광하고 더 큰 신호를 생성함으로써 이 모든 것을 더 쉽게 만듭니다. 표준 스캐너의 자석은 지구 자기장의 30,000배에 달하는 1.5 테슬라의 자기장을 생성하며 일부는 3 또는 7테슬라에 이릅니다. 그런데도 1.5 테슬라 필드를 가리키는 양성자는 반대 방향을 가리키는 양성자보다 0.001 % 만 많습니다. 전계 강도를 25배 줄이면 분극도 함께 떨어집니다. 신호 대 잡음비는 거의 300배까지 훨씬 더 급락합니다.

 

원칙적으로, 저자장 스캐너는 전파 천문학자들이 몇 시간 또는 며칠 동안 별에 대한 요리를 훈련시켜 소음으로부터 약한 신호를 가려내는 것처럼 장기간에 걸쳐 자료를 수집하여 소음으로부터 신호를 유도할 수 있습니다. 그 방침은 그렇게 오래 가만히 있을 수 있는 인간에게는 작동하지 않을 것입니다. 따라서 저자장 MRI를 개발할 때 연구원들은 데이터를 훨씬 빠르게 추출할 방법을 찾아야 했습니다.

 

한 가지 핵심 요소는 더 나은 하드웨어라고 독일 파라과이 대학의 신경 엔지니어 인 Joshua Harper는 말합니다. “우리는 이제 정말 빠르고 저렴한 전자 제품을 가지고 있습니다.”라고 그는 말합니다. “그것이 정말로 작동하는 이유입니다.” 그런데도 병실에서 낮은 필드 MRI를 수행하는 것은 까다롭습니다. 다른 기계의 금속과 벽조차도 필드를 왜곡시킬 수 있으며 다른 장치의 정전기는 무선 신호를 방해할 수 있습니다. 따라서 스캐너는 대책을 사용합니다. 예를 들어, Hyperfine의 Swoop은 노이즈 캔슬링 헤드폰이 소리를 차단하는 방식과 유사하게 안테나를 사용하여 라디오 노이즈를 측정하고 취소합니다.

 

새로운 스캐너는 또한 더 빠르게 실행하기 위해 하단 필드의 측면을 유리하게 전환합니다. 양성자를 조작하려면 고자장 스캐너가 더 높은 주파수, 더 높은 에너지 전파를 사용해야 하므로 환자를 가열하기 시작하기 전에 너무 빨리 맥박할 수 있습니다. 이러한 속도 제한에서 벗어나 저자장 스캐너는 더 빠르게 펄스하고 더 효율적인 펄스 시퀀스를 사용할 수 있다고 Hyperfine을 공동 설립한 물리학자인 매사추세츠 종합 병원의 Matthew Rosen은 말합니다. “우리는 당신이 높은 필드에서 결코 할 수 없었던 일을 매우 빠르게 심문할 수 있습니다.”

 

그런데도 표준 이미지 재구성을 위해 충분히 빠르게 자료를 수집하는 것은 여전히 어려운 과제입니다. 한 가지 해결책은 인공 지능을 포함한 새로운 신호 처리 기술을 사용하는 것입니다. 하이퍼파인 엔지니어는 일련의 훈련 이미지를 사용하여 신경망이라는 프로그램을 가르쳐 상대적으로 희박한 데이터에서 뇌 이미지를 구성한다고 하이퍼파인의 최고 의료 책임자 겸 최고 전략 책임자인 칸 시디키(Khan Siddiqui)는 말합니다. “그것이 우리의 비밀 소스가 들어오는 곳입니다.”

 

표준 스캔과 비교할 때 낮은 필드 이미지는 더 흐릿하게 보입니다. 그런데도 물리학자들은 그 아름다움을 봅니다. “이 놀라운 물리학 성공 사례입니다.”라고 Rosen은 말합니다. “우리 뾰족한 머리 물리학자들이 아무도 신경 쓰지 않는 일을 하는 것이 아닙니다.” 이 기술은 현장의 잊혀진 구석에서 고군분투하는 사람들을 옹호한다고 McDowell은 말합니다. “영광이 11테슬라 기계를 만드는 데 있을 때 누가 제정신으로 65밀리 테슬라 기계를 만들겠습니까?”

 

HYPERFINE은 급습 스캐너가 꽤 영광스러운 출발을 하고 있다고 말합니다. 대부분 미국에서 100대 이상의 기계를 개당 약 $250,000에 판매했습니다. 목표는 고자장 스캐너를 대체하는 것이 아니라 MRI 사용 방법을 확장하는 것이라고 Siddiqui는 말합니다. “우리의 휴대용 스캐너는 MRI를 시간과 거리 모두에서 환자에게 더 가깝게 제공합니다.” 하이퍼파인은 신경 중환자실에서 이를 사용하여 너무 아프거나 불안정하여 기존 MRI 또는 일종의 3D 엑스레이를 생성하는 CT 기계로 이동할 수 없는 환자를 신속하게 평가할 계획입니다.

 

Swoop의 자석은 두 개의 디스크로 구성되며 64밀리 테슬라의 필드를 생성합니다. 스캔은 표준 스캔과 크게 다릅니다. 기존 스캐너에서는 자동 테이블이 원통형 자석으로 몸을 미끄러지듯 밀어 넣습니다. Swoop을 사용하면 유능한 환자가 자동차 범퍼 아래에서 꿈틀거리는 것처럼 자석에 뛰어들 수 있습니다. 안테나가 들어 있는 헬멧 같은 머리 부분은 코에 닿을 정도로 머리를 꼭 껴안고 있지만 팔과 다리는 자유롭습니다. 기계의 짹짹 울음은 부드럽고 진정됩니다.

 

2019년 말과 2020년 초에 코로나바이러스 전염병이 발생했을 때 Sheth와 동료들은 COVID-19에 걸린 20명을 포함하여 50명의 ICU 환자를 스캔하여 Swoop의 약속을 테스트했습니다. 많은 사람이 인공호흡기를 착용하고 진정제를 투여받았기 때문에 “우리는 그들의 신경 학적 상태가 무엇인지 전혀 몰랐고 사용 가능한 이미징 방식으로 살펴볼 방법이 없었습니다”라고 Sheth는 회상합니다. “그리고 이것은 우리에게 침대 옆에서 그렇게 할 방법을 제공했습니다.” 스캔 결과 8명의 COVID-19 환자를 포함하여 37건의 뇌 외상이 밝혀졌다고 연구원들은 2021년 1월 JAMA Neurology에 보고했습니다.

 

A patient receiving a low-field scan in an ICU hospital room. The portable scanner is positioned next to the patient’s bed, so that their head and shoulders rest inside the scanner and the rest of their body remains on the bed.

낮은 필드 MRI 스캐너는 예일 뉴 헤이븐 병원의 중환자실에서 침대에 있는 환자를 이미지합니다. 예일 의과 대학

 

더 저렴하고 작은 기계는 환자가 더 자주 후속 스캔을 받을 수 있도록 합니다. 이는 메릴랜드 대학교 칼리지파크의 물리학자이자 하이퍼파인의 공동 설립자인 로널드 월스워스(Ronald Walsworth)와 공감하는 전망입니다. 2007년, 당시 2살이었던 그의 아들은 비암성 뇌종양에 걸렸습니다. 그는 성공적으로 치료를 받았다고 Hyperfine의 자문위원회에서 근무하는 Walsworth는 말합니다. 그런데도 그는 “MRI가 가끔만 사용되기 때문에 징후가 조기에 발견되지 않고 가장 효율적으로 결정되지 않은 일이 있었습니다”라고 말합니다.

 

Swoop의 장점은 팬을 확보했습니다. “오, 세상에, 정말 아름답고 아름다운 기술입니다.”라고 Hyperfine에 재정적 관심이 없는 예일 대학의 소아 신경 외과 의사인 Steven Schiff는 말합니다. 그러나 Swoop은 1.5mm의 해상도가 표준 스캐너의 절반이기 때문에 고자장 스캐너가 포착할 수 있는 세부 사항을 놓칠 수 있습니다. 예를 들어, Sheth의 팀은 표준 MRI로 볼 수 있는 허혈성 뇌졸중을 앓은 50명의 환자의 뇌를 이미지화하는 데 사용했습니다. Swoop은 가장 작은 밀리미터 크기의 스트로크 5개를 놓쳤다고 연구원들은 2022년 4월 Science Advances에 보고했습니다.

 

이 발견은 의사가 각 유형의 스캐너를 언제 사용할지 결정할 때 판단을 내려야 함을 보여줍니다. “너무 걱정할 필요는 없지만 무언가를 놓칠 수 있는 상황을 이해해야 합니다.”라고 그는 말합니다. 그러나 McDowell은 의사들이 저자장 필드 스캐너를 사용하면 의료 과실 소송에 노출될 수 있다고 생각하면 이를 꺼릴 수 있다고 지적합니다.

 

세계의 많은 지역에서 MRI는 단순히 사용할 수 없습니다. 네덜란드의 한 팀은 스캐너가 이를 바꿀 수 있기를 희망합니다. 자석은 Swoop의 자석과 크게 다릅니다. 자동차 제조업체가 1980년대에 개발한 합금인 네오디뮴 철 붕소 4098 큐브로 구성되어 중공 플라스틱 실린더에 내장되어 있으며 균일한 수평장을 생성하기 위해 Halbach 어레이라는 구성으로 배열됩니다. 라이덴 대학 의료 센터의 MRI 물리학자인 앤드류 웹(Andrew Webb)은 “우리 시스템은 본질적으로 더 좋고 왜곡이 적기 때문에 기계 학습과 같은 처리의 도움이 덜 필요하다고 주장합니다.

 

스위스의 민간 기업인 Multiwave Technologies는 스캐너를 시장에 출시하기 위해 노력하고 있습니다. 올해 FDA 승인을 신청할 예정이며 구독 모델로 기계를 임대하는 것을 목표로 한다고 Multiwave의 공동 CEO인 Tryfon Antonakakis는 말합니다. “우리의 목표는 가능한 한 저렴하게 만드는 것이며 반드시 병원에 있을 필요는 없습니다.”라고 엔지니어이자 응용 수학자인 Antonakakis는 말합니다. “우리는 산으로, 개발 도상국의 의료 사막으로 가려고 합니다.”

 

델프트 공과대학의 응용 수학자인 Martin van Gijzen을 포함한 Webb과 그의 동료들은 기술을 전파하기위한 또 다른 계획을 하고 있습니다. “우리는 마틴, 저, 우리 팀 전체가 특허를 내지 않기로 했습니다.”라고 Webb은 말합니다. “모든 것이 오픈 소스가 될 것”이므로 누구나 인터넷에서 디자인을 다운로드하고 스캐너를 만들 수 있습니다. Webb과 동료들은 개발 도상국의 기업가들이 현지에서 제조하기를 희망합니다.

 

아이디어를 구상하기 위해 그들은 키트로 포장된 스캐너를 우간다 음바라라 과학 기술 대학의 생의학 엔지니어인 Johnes Obungoloch에게 배송했는데, 그는 Webb과 Schiff도 그곳에 있을 때 University Park에 있는 펜실베니아 주립 대학의 대학원생이었습니다. 2022년 11월, Webb과 다른 사람들은 Obungoloch와 그의 팀이 11일 만에 스캐너를 조립하는 것을 돕기 위해 우간다로 날아갔습니다.

 

Six people stand around a cylindrical magnet about 2 feet in diameter.

Johnes Obungoloch(오른쪽에서 두 번째), Joshua Harper(왼쪽에서 두 번째) 및 우간다의 소아과 병원에서 수술을 안내할 스캐너용 자석을 들고 있는 동료들.

 

곧 개발 도상국에서 저자장 MRI의 유용성을 테스트하는 프로젝트에 사용될 것입니다. 국제 비영리 단체가 운영하는 음발레의 55개 병상 규모의 소아 신경외과 시설인 우간다 CURE 아동 병원은 오부골로치의 스캐너, Swoop 및 CT 스캐너를 비교할 계획입니다. 의사는 뇌척수액이 뇌에 모여 압축되어 잠재적으로 쇠약하거나 치명적인 손상을 일으키는 뇌수종이 있는 어린이를 이미지화합니다. 전 세계적으로 뇌수종은 매년 400,000명의 어린이를 괴롭히며 CURE 병원 환자의 75%를 차지합니다. 아프리카에서는 감염이 일반적인 원인입니다.

 

수년 동안 Schiff와 병원의 동료들은 CT 스캔을 사용하여 체액이 뇌실로 배출되도록 하는 혁신적인 수술을 안내했습니다. 그러나 CT 스캔은 어린이를 상당한 X- 레이 방사선에 노출시켜 CURE 의사는 저자장 MRI 이미지가 외과의를 안내할 수 있는지를 확인합니다. “MRI가 CT 스캔과 비슷한 것으로 판명되면 더 이상 CT 스캔을 사용해야 할 이유가 없습니다.“라고 프로젝트를 지휘하는 CURE의 의사인 Ronald Mulondo는 말합니다.

 

이 연구는 최종 정부 승인을 기다리고 있습니다. 성공하면 Obungoloch는 아프리카의 다른 6개 CURE 병원을 위해 더 많은 스캐너를 구축하고 일부 부품을 현지에서 조달할 계획입니다. 우간다에는 공공 의료 서비스가 있으므로 비전은 정부 자금에 달려 있다고 그는 말합니다.

 

그러나 다른 곳의 동료들과 마찬가지로 우간다의 의사들은 이 기술의 제한된 해상도에 대해 의구심을 가질 수 있다고 Obungoloch는 말합니다. “방사선 전문의는 그것을 보고 ‘음, 이것은 엉터리 이미지이며 우리는 당신이 그것을 얻는 데 얼마나 오래 걸렸는지 상관하지 않습니다.’라고 말합니다.” 정부 관리들은 또한 우간다인들이 아무리 유용하더라도 저해상도 이미징에 안주할 필요가 없다고 생각할 수도 있다고 그는 말합니다.

 

사실, 저자장 MRI 개발자들은 의료 영상에 대한 재고를 추진하고 있습니다. “최고의 기술은 최고 품질의 이미지를 제공할 수 있는 스캐너입니까, 아니면 가장 개선된 환자 결과를 가져올 수 있는 스캐너입니까?” Webb의 오픈 소스 장비를 공동 작업하고 Swoop을 인수하기를 희망하는 Harper는 묻습니다.

 

Sheth는 의사를 이길 수 있는 것은 스캐너를 위한 킬러앱인 “사용 사례”가 될 것이라고 말합니다. 예를 들어, 뇌졸중 치료를 위해 특수 구급차에 실릴 수 있습니다. 그는 Hyperfine과 다른 사람들이 그 사용 사례를 발견했는지 의문을 제기하지만, 그것이 올 것으로 예측합니다.

 

그런 다음 이길 환자가 있습니다. 하이퍼파인 스캐너에서 시간을 보낸 후 뇌하수체 종양 환자는 Yadlapalli에게 일반 MRI만큼 편안하지 않다고 털어놓습니다. 수술 때문에 여전히 코로 숨을 쉴 수 없다는 점에 주목하면서 그는 꼭 맞는 머리 바구니가 그를 괴롭혔다고 말합니다. “차라리 진짜 MRI로 넘어가고 싶어요.” 그를 마지 못해 개척자라고 부르십시오.

 

Correction, 24 February, 2:45 p.m.: This story has been updated to correctly identify the people in the photo with the magnet assembled in Uganda.